作為鉀通道阻斷劑的胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及對調(diào)節(jié)細胞中的鉀通道活性（尤其是在T細胞中發(fā)現(xiàn)的Kv1.3通道的活性）有用的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在治療或預防自身免疫性和炎性疾?。òǘ喟l(fā)性硬化癥）中的用途、包含這些化合物的藥物組合物和它們的制備方法。
【專利說明】作為鉀通道阻斷劑的胺衍生物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及對調(diào)節(jié)細胞中的鉀通道活性(尤其是在T細胞中發(fā)現(xiàn)的KvL 3通道的活性)有用的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在治療或預防自身免疫性和炎性疾病(包括多發(fā)性硬化癥)中的用途、包含這些化合物的藥物組合物和它們的制備方法。
【背景技術】
[0002]根據(jù)功能和結構的觀點，鉀通道代表電壓門控性離子通道的復雜類別。它們的功能包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、心率、胰島素分泌、神經(jīng)元興奮性、上皮電解質(zhì)轉(zhuǎn)運、平滑肌收縮和細胞容積。通常，四個序列相關性鉀通道基因:shaker、shaw、shab和shal,已經(jīng)在果蠅中被鑒定，并且，每一個都已經(jīng)被證明有人類同系物。KCNA3編碼電壓門控性&1.3鉀通道，它是shaker相關的，并在淋巴細胞(T和B淋巴細胞)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪和其他組織中表達。功能通道由四個相同的&1.30亞基組成。KvL 3鉀通道調(diào)節(jié)膜電位，并以此間接地影響人類效應性記憶T細胞中的鈣信號轉(zhuǎn)導(Grissmer S.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.87 (23): 9411-5 ；DeCoursey T.E.等人，Nature307 (5950): 465-8 ；Chandy K.G?等人，Trends Pharmacol.Sc1.25(5):280-9 ；ffulff H?等人，J.Clin.1nvest.111 (11): 1703-13)。效應性記憶T細胞是多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、銀屑病和類風濕性關節(jié)炎的重要介質(zhì)。
[0003]在T和B淋巴細胞中，KvL 3通道以獨特的模式表達，該模式取決于淋巴細胞活化和分化的狀態(tài)。一旦活化，初始和中央型記憶T細胞提高每細胞的KCa3.1通道的表達，而效應性記憶T細胞提高KvL 3通道的表達。在人類B細胞中，當它們靜止時，初始和早期記憶B細胞表達少數(shù)的KvL 3和KCa3 .1通道，在活化后，KCa3.1的表達增加。相反地，類別轉(zhuǎn)換的記憶B細胞表達大量的每細胞的KvL 3通道(約1500/細胞)，并且在活化后，該數(shù)值增加(Chandy K.G.等人，Trends Pharmacol.Sc1.25(5):280-9 ；ffulff H.等人，J.Clin.1nvest.1 I I(Il):1703-13 ；ffulff H.等人，J.1mmunol.173 (2): 776-86)。KvL 3 M道促進T細胞受體介導的細胞活化、基因轉(zhuǎn)錄和增殖所需的鈣平衡(Panyi，G等人(2004)TrendsImmunol25:565-569)。KvL 3通過一系列銜接蛋白完全偶聯(lián)至T細胞受體信號轉(zhuǎn)導復合物，并在抗原遞呈中運輸?shù)矫庖咄挥|。但是，通道的阻斷不妨礙免疫突觸的形成(anyiG.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，101 (5): 1285-90; Beeton C.等人；Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，103 (46): 17414-9)。KvL 3 和 KCa3.1 調(diào)節(jié) T 細胞的膜電位和鈣信號轉(zhuǎn)導。通過經(jīng)由KvL 3和KCa3.1鉀通道的鉀外流促進鈣經(jīng)由CRAC通道的進入。在效應性記憶T細胞中，KvL 3通道的阻斷抑制一些如鈣信號轉(zhuǎn)導，細胞因子生成(干擾素Y、白細胞介素2)和細胞增殖的活動。效應性記憶T細胞(TEM)最初通過它們在細胞表面標志的表達來定義，并且效應性記憶T細胞能夠進入非淋巴組織中的炎癥位點，而不參與絕大多數(shù)其他淋巴細胞進行的淋巴再循環(huán)過程。已證明TEM獨特地表達大量KvL 3鉀通道，而且，TEM取決于對于它們的功能的這些通道。在體內(nèi)，KvL 3阻斷劑在炎癥位點使效應性記憶T細胞失效，并阻止它們在炎癥組織中的再活化。相反地，KvL 3阻斷劑不影響初始和中央型記憶T細胞的淋巴結中的歸巢和活動力，最可能地，因為這些細胞表達KCa3.1通道并因此不受&1.3阻斷劑的影響。通過選擇性阻斷KvL 3通道以抑制這些細胞的功能，提供了對有益免疫反應或其他器官具有最小的影響的對于自身免疫性疾病的高效療法的可能性(ChandyK.G.等人，Trends Pharmacol.Sc1.25(5):280-9;Wulff H.等 A , J- Clin.1nvest.1 II(Il): 1703-13 ；Beeton C.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，103 (46): 17414-9 ；MatheuM.P.等人，Immunity29 (4): 602-14)。已報道，KvL 3在淋巴細胞的線粒體內(nèi)膜中有表達。細胞凋亡蛋白Bax已被建議插入到線粒體外膜中，并通過賴氨酸殘基以封閉KvL 3的孔。因此，阻斷 KvL 3 可以促成細胞凋亡(Szabo 1.等人，J.Biol.Chem.280 (13): 12790-8 ；Szabo1.等人.，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.105 (39): 14861-6)。
[0004]自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)失靈引起的組織損傷而造成的一類病癥，它影響著全世界數(shù)以千萬計的人們。這些疾病可能限于單個器官，例如多發(fā)性硬化癥和I型糖尿??；或者可能累及多個器官，如在類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的情況下。對這些疾病的治療一般是治標的，通常包括抗炎藥和免疫抑制藥。許多這些治療中的嚴重副作用促使了對更有效的和選擇性的免疫抑制藥的持續(xù)探求。在這些中，已知能夠選擇性地抑制效應性記憶T細胞的功能的那些涉及了許多這些自身免疫性疾病中的病因?qū)W，并因此減輕很多自身免疫性疾病而不犧牲保護性免疫反應。多發(fā)性硬化癥是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦)的自身免疫性損傷引起的疾病，全球約有250萬人受此疾病影響。癥狀包括肌無力和肌麻痹，而且，該疾病能夠快速地、不可預測地進行且可能最終導致死亡。對此的治療通常包括使用抗炎藥和免疫抑制藥，這些藥物有潛在的嚴重副作用。已證明，KvL 3在多發(fā)性硬化癥(MS)患者的自體反應的效應性記憶T細胞中高表達(Wulff，H等人(2003) J ClinInvestlll:1703-1713 ；Rus H 等人(2005)PNAS102:11094-11099)。使用 KvL 3 鉀通道阻斷劑已經(jīng)成功地治療了多發(fā)性硬化癥的動物模型。在多發(fā)性硬化癥患者中，血液中的疾病相關的髓鞘脂特異性T細胞主要是共刺激表達大量KvL 3通道的獨立效應性記憶T細胞。在死后的腦損傷的MS損傷中的T細胞也大部分是效應性記憶T細胞，其表達高水平的KvL 3通道(Wulff H.等人，J.Clin.1nvest.1ll (11): 1703-13 ;Beeton C.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.103(46): 17414—9)。
[0005]I型糖尿病是由于胰 腺中產(chǎn)生胰島素的細胞的自身免疫破壞引起的疾病，導致高血糖和其他的代謝異常。I型糖尿病僅在美國就影響近40萬人，且通常在20歲之前就被診斷出。它的長期影響可包括失明，神經(jīng)損傷和腎衰竭，且其余未被治療的快速致命。治療包括終生的胰島素給藥，或者胰腺移植，而這兩者都可能帶來嚴重的副作用(Beeton C.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.103 (46): 17414-9)。
[0006]KvL 3也被認為是針對治療肥胖癥、針對強化2型糖尿病患者中的外圍胰島素敏感性、針對預防牙周病中的骨吸收、針對類風濕性關節(jié)炎、針對炎性皮膚病癥(如銀屑病)和針對哮喘的治療靶(Tucker K.等人，Int.J.0bes.(Lond) 32 (8): 1222-32 ；Xu J.等人，Hum.MoI Genet.12(5):551-9 ；Xu J.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.101 (9):3112-7 ；Valverde P.等人，J.Dent.Res84 (6): 488-99; Tschritter 0.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.91 (2):654-8; Beeton, C.等人,Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.103 (46): 17414-17419 ；Azam, P.等人，J.1nvest.Derm.127:1419-1429 ；Bradding, P等人，Br.J.Pharmacol.157:1330-1339)。[0007]因此，選擇性的KvL 3阻斷劑化合物是作為免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑包括對于預防移植物排斥反應和治療自身免疫性疾病和炎性疾病的潛在的治療藥劑。KvL 3調(diào)節(jié)劑可以單獨使用，或者與其他免疫抑制劑(例如選擇性KCa3.1阻斷劑或者環(huán)孢菌素)一起使用，以可能獲得協(xié)同作用和/或降低毒性，尤其對于使用環(huán)孢霉素而言。現(xiàn)今，存在一些抑制淋巴細胞增殖的非選擇性K通道，但是有一些有害副作用。其他K通道存在于大范圍的組織(包括心臟和腦)中，并且通常不希望阻斷這些通道。美國專利第5，494，895號披露使用31個氨基酸肽,蝎肽瑪格斑蝎毒素(scorpion peptide margatoxin),作為人類淋巴細胞中存在的Kv1.3通道的選擇性抑制劑和探針，以及還作為免疫抑制劑。然而，該化合物因毒性強而應用受限。
[0008]國際專利申請公布W097/16438和W009/716437，以及美國專利第6，051, 590號描述了使用三萜烯、科雷內(nèi)酯(correoI ide)和相關化合物作為免疫抑制劑在治療哺乳動物中受KvL 3抑制影響或促進的病癥中的用途。
[0009]對于免疫性疾病(包括自身免疫性疾病)以及對于涉及免疫細胞介導的作用中的有問題的副作用不確定以及缺少特異性靶通道的免疫抑制劑的改進和特效療法的需求仍然存在。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010]本發(fā)明提供式(I)及相關式的化合物，及其藥物組合物。在某些的實施方案中，式(I)的化合物有效且選擇性地預防和治療與自身免疫性疾病、免疫介導的紊亂、炎性疾病或其他紊亂，或者臨床上受益于免疫抑制劑的病癥，包括多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、2型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、接觸性皮炎、肥胖癥、移植物抗宿主病、移植排斥和遲發(fā)型超敏反應。特別地，提供的化合物、藥物組合物和方法對治療、預防或減輕哺乳動物的一類病癥有用，比如但不限于:各種基因的免疫病變和自身免疫性疾病，或者病原學，例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、I型糖尿病、移植物抗宿主病、移植排斥。在一些實施方案中，提供的化合物、藥物組合物和方法用作治療關節(jié)炎的抗炎藥以及作為治療帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、哮喘、心肌梗死、神經(jīng)變性疾病、炎性腸病和自身免疫性疾病、腎病癥、肥胖癥、飲食障礙、癌癥、精神分裂癥、癲癇癥、睡眠障礙、認知障礙、抑郁癥、焦慮、血壓和血脂障礙的試劑。
[0011]一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物:
[0012]
【權利要求】
1.式(I)的化合物:
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為苯基，所述苯基任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自HaUNC^ClSO2-C1-C6烷基、匪％、&-(；-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或5-6-兀雜芳基。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為苯基，所述苯基任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自Hal、-C「C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或SO2-C1-C6烷基。
4.根據(jù)權利要求1到3中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U為5-6元環(huán)烷基、5-12-元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、NO2、CN、SOyNMe2AC1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2) U1-O-C1-C6-烷基、_C(0)O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被Hal任選取代的5-6元雜芳基。
5.根據(jù)權利要求1到4中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四氫吡喃基、環(huán)己基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基、三唑基和哌啶基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自Hal、N02、CN、SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2) m-0-C「C6-烷基、-C (0) O-C1-C6-燒基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被Hal任選取代的5-6元雜芳基。
6.根據(jù)權利要求1到5中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、噠嗪基和吡唑基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自CF3、-SO2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基或 Hal。
7.根據(jù)權利要求1到6中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基或噁二唑基。
8.根據(jù)權利要求1到7中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基。
9.根據(jù)權利要求1到8中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I。
10.根據(jù)權利要求1到9中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2與R2’為H或Hal。
11.根據(jù)權利要求1到10中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2為H或Hal且R2’為Ho
12.根據(jù)權利要求1到11中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3-8-環(huán)烷基或氰基，其中，m為I，R2為H或Hal且R2’為H。
13.根據(jù)權利要求1到8中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1和
R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、茚滿基、
14.根據(jù)權利要求1到7中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基、噁二唑基或二唑基！R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2),O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基，其中，m為I ;R2為H或Hal且R2’為H ;或者，R1和R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、纖基
15.根據(jù)權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為C1-C6烷基、環(huán)丙基或3-8元雜環(huán)基。
16.根據(jù)權利要求1到15中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為C1-C6烷基或環(huán)丙基。
17.根據(jù)權利要求1到16中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為環(huán)丙基。
18.根據(jù)權利要求1到17中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為乙基。
19.根據(jù)權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4獨立地為C1-C3-烷基。
20.根據(jù)權利要求19所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4均為甲基。
21.根據(jù)權利要求1到14中任一項所述的化合物，其中，R3和R4為甲基且T為苯基且R1、R2 和 R2’均為 H。
22.根據(jù)權利要求1所述的化合物,其由式(Ia)表示:
23.根據(jù)權利要求22所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為任選地被I到3個取代基取代的苯基，所述取代基選自Hal、NO2, CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C「C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或5-6兀雜芳基。
24.根據(jù)權利要求22或權利要求23所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為任選地被I到3個取代基取代的苯基，所述取代基選自Hal、-C「C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或SO2-C1-C6烷基。
25.根據(jù)權利要求22到24中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U為5-6元環(huán)烷基、5-12-元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、NO2、CN> SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、_ (CH2) ,,,-O-C1-C6-燒基、-C (0) O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被 Hal 任選取代的5-6元雜芳基。
26.根據(jù)權利要求22到25中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四氫吡喃基、環(huán)己基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基、三唑基和哌啶基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、NO2、CN、SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、_C(0)O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被Hal任選取代的5-6元雜芳基。
27.根據(jù)權利要求22到26中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、噠嗪基和吡唑基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自CF3、-SO2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基或 Hal。
28.根據(jù)權利要求22到27中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基或噁二唑基。
29.根據(jù)權利要求22到28中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基。
30.根據(jù)權利要求22到29中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1是O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I。
31.根據(jù)權利要求22到30中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2與R2’為H或HaI。
32.根據(jù)權利要求22到31中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2為H或Hal且R2為H。
33.根據(jù)權利要求22到32中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3-8-環(huán)烷基或氰基，其中，m為I，R2為H或Hal且R2’為H。
34.根據(jù)權利要求22到29中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1和R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、茚滿基、
35.根據(jù)權利要求22到28中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基、噁二唑基或二唑基！R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2),O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I ;R2為H或Hal且R2’為H ;或者，R1和R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、茚滿基
36.根據(jù)權利要求22到35中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為C1-C6烷基、環(huán)丙基或3-8元雜環(huán)基。
37.根據(jù)權利要求22到36中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為C1-C6烷基或環(huán)丙基。
38.根據(jù)權利要求22到37中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為環(huán)丙基。
39.根據(jù)權利要求22到38中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為乙基。
40.根據(jù)權利要求22到35中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4獨立地為C1-C3-烷基。
41.根據(jù)權利要求40所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4均為甲基。
42.根據(jù)權利要求22到35中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4為甲基且T為苯基且R1、!?2和R2’均為H。
43.根據(jù)權利要求22所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其由以下式中的一個表示:
44.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其由式(Ib)表示:
45.根據(jù)權利要求44所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為苯基，所述苯基任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或 5_6_ 兀雜芳基。
46.根據(jù)權利要求44或權利要求45所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為苯基，所述苯基任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自Hal、C1-C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或SO2-C1-C6烷基。
47.根據(jù)權利要求44到46中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U為5-6元環(huán)烷基、5-12-元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、NO2、CN> SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、_ (CH2) ,,,-O-C1-C6-燒基、-C (0) O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被 Hal 任選取代的5-6元雜芳基。
48.根據(jù)權利要求44到47中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四氫吡喃基、環(huán)己基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基、三唑基和哌啶基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、NO2、CN、SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、_C(0)O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被Hal任選取代的5-6元雜芳基。
49.根據(jù)權利要求44到48中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、噠嗪基和吡唑基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自CF3、-SO2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基或 Hal。
50.根據(jù)權利要求44到49中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基或噁二唑基。
51.根據(jù)權利要求44到50中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基。
52.根據(jù)權利要求44到51中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)U1-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I。
53.根據(jù)權利要求44到52中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2與R2’為H或Hal。
54.根據(jù)權利要求44到53中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2為H或Hal且R2為H。
55.根據(jù)權利要求44到54中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3-8-環(huán)烷基或氰基，其中，m為I，R2為H或Hal且R2’為H。
56.根據(jù)權利要求44到49中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1和
R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、茚滿基
57.根據(jù)權利要求44到48中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基、噁二唑基或二唑基！R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2),O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I ;R2為H或Hal且R2’為H ;或者，R1和R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、茚滿基
58.根據(jù)權利要求44到57中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為C1-C6烷基、環(huán)丙基或3-8元雜環(huán)基。
59.根據(jù)權利要求44到58中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為C1-C6烷基或環(huán)丙基。
60.根據(jù)權利要求44到59中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為環(huán)丙基。
61.根據(jù)權利要求44到58中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為乙基。
62.根據(jù)權利要求44到57中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4獨立地為C1-C3-烷基。
63.根據(jù)權利要求62所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4均為甲基。
64.根據(jù)權利要求44到57中任一項所述的化合物，其中，R3和R4為甲基且T為苯基且R1、R2 和 R2’ 均為 H0
65.根據(jù)權利要求44所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其由以下式中的一個表示:
66.根據(jù)權利要求1所述的化合物,其由式(Ic)表示:
67.根據(jù)權利要求66所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為苯基，所述苯基任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或 5_6_ 兀雜芳基。
68.根據(jù)權利要求66或權利要求67所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為苯基，所述苯基任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自Hal、-C1-C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或SO2-C1-C6烷基。
69.根據(jù)權利要求66到68中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U為5-6元環(huán)烷基、5-12-元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、N02、CN、S02、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、_ (CH2)H1-O-C1-C6-焼基、-C (0) O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被 Hal 任選取代的5-6元雜芳基。
70.根據(jù)權利要求66到69中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四氫吡喃基、環(huán)己基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基、三唑基和哌啶基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、N02、CN、S02、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、_ (CH2) H1-O-C1-C6-烷基、_C (0)O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被Hal任選取代的5-6元雜芳基。
71.根據(jù)權利要求66到70中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、噠嗪基和吡唑基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自CF3、-SO2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基或 Hal。
72.根據(jù)權利要求66到71中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基或噁二唑基。
73.根據(jù)權利要求66到72中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基。
74.根據(jù)權利要求66到73中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I。
75.根據(jù)權利要求66到74中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2與R2’為H或Hal。
76.根據(jù)權利要求66到75中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2為H或Hal且R2為H。
77.根據(jù)權利要求66到76中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3-8-環(huán)烷基或氰基，其中，m為I，R2為H或Hal且R2’為H。
78.根據(jù)權利要求66到73中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1和
R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、茚滿基
79.根據(jù)權利要求66到72中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基、噁二唑基或二唑基！R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2),O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I ;R2為H或Hal且R2’為H ;或者，R1和R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫 苯并呋喃基、茚滿基、
80.根據(jù)權利要求66到79中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為C1-C6烷基、環(huán)丙基或3-8元雜環(huán)基。
81.根據(jù)權利要求66到80中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為C1-C6烷基或環(huán)丙基。
82.根據(jù)權利要求66到81中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為環(huán)丙基。
83.根據(jù)權利要求66到82中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R4為H且R3為乙基。
84.根據(jù)權利要求66到79中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4獨立地為C1-C3-烷基。
85.根據(jù)權利要求66到79中任一項所述的化合物，其中，R3和R4為甲基且T為苯基且R1、R2 和 R2’ 均為 H0
86.根據(jù)權利要求83所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4均為甲基。
87.根據(jù)權利要求66所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其由以下式中的一個表示:
88.式(II)的化合物:
89.根據(jù)權利要求88所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4獨立地為C1-C3-烷基。
90.根據(jù)權利要求88或權利要求89所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R3和R4均為甲基。
91.根據(jù)權利要求88到90中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為苯基，所述苯基任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自Hal、NO2, CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2^C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2) U1-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代燒基或5-6-元雜芳基。
92.根據(jù)權利要求88到91中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，V為苯基，所述苯基任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自Hal、-C1-C6-鹵代烷基、O-C1-C6-鹵代烷基或SO2-C1-C6烷基。
93.根據(jù)權利要求88到92中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U為5-6元環(huán)烷基、5-12-元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、NO2、CN> SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、_ (CH2) ,,,-O-C1-C6-燒基、-C (0) O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被 Hal 任選取代的5-6元雜芳基。
94.根據(jù)權利要求88到93中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四氫吡喃基、環(huán)己基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基、三唑基和哌啶基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自 Hal、NO2、CN、SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、_C(0)O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基或被Hal任選取代的5-6元雜芳基。
95.根據(jù)權利要求88到94中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，U選自吡啶基、噠嗪基和吡唑基，每個上述基團任選地被I到3個取代基取代，所述取代基選自CF3、-SO2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基或 Hal。
96.根據(jù)權利要88到95中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基或噁二唑基。
97.根據(jù)權利要求88到90中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基。
98.根據(jù)權利要求88所述的化合物，其中，R3和R4為甲基且T為苯基且R1、!?2和R2’為H0
99.根據(jù)權利要求88到97中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I。
100.根據(jù)權利要求88到99中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2與R2’ 為 H 或 Hal。
101.根據(jù)權利要求88到100中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R2為H或Hal且R2’為H。
102.根據(jù)權利要求88到101中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-燒基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3-8-環(huán)烷基或氰基，其中，m為I，R2為H或Hal且R2’為H。
103.根據(jù)權利要求88到97中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，R1和R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、茚滿基
104.根據(jù)權利要求88到96中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，T為苯基、三唑基、噁二唑基或二唑基！R1為O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2),O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-鹵代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-鹵代烷基、-S02-3_8-環(huán)烷基或氰基,其中，m為I ;R2為H或Hal且R2’為H ;或者，R1和R2與和它們相連的環(huán)T連接以形成二氫苯并呋喃基、茚滿基、
105.實質(zhì)上如上文所述的根據(jù)權利要求1到104中任一項的化合物，其參考實施例中任一項的化合物。
106.包含根據(jù)權利要求1到105中任一項所述的化合物與藥學可接受的載體的藥物組合物。
107.一種治療病癥的方法，所述病癥選自自身免疫性疾病、免疫介導的紊亂、炎性疾病或其他紊亂，或者臨床上受益于免疫抑制劑的病癥，包括多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、2型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、接觸性皮炎、肥胖癥、移植物抗宿主病、移植排斥和遲發(fā)型超敏反應，所述方法包括給藥有效量的根據(jù)權利要求1到105中任一項所述的化合物或根據(jù)權利要求106所述的藥物組合物的步驟。
108.一種治療病癥的方法，所述病癥選自多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病、2型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、腫瘤學病癥、腎小球腎炎、干燥綜合征、移植排斥、移植物抗宿主病、變應性接觸性皮炎、新生內(nèi)膜增生/再狹窄、牙周病、麻風病或肥胖癥，所述方法包括給藥有效量的根據(jù)權利要求1到105中任一項所述的化合物或根據(jù)權利要求106所述的藥物組合物的步驟。
109.權利要求1到105中任一項所述的化合物在制備用于治療選自自身免疫性疾病、免疫介導的紊亂、炎性疾病或其他紊亂，或者臨床上受益于免疫抑制劑的病癥，包括多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、2型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、接觸性皮炎、肥胖癥、移植物抗宿主病、移植排斥和遲發(fā)型超敏反應的病癥的藥物中的用途。
110.權利要求1到105中任一項所述的化合物在制備用于治療選自多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病、2型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、腫瘤學病癥、腎小球腎炎、干燥綜合征、移植排斥、移植物抗宿主病、變應性接觸性皮炎、新生內(nèi)膜增生/再狹窄、牙周病、麻風病或肥胖癥的病癥的藥物中的用途。
111.權利要求1到105中任一項所述的化合物在治療選自自身免疫性疾病、免疫介導的紊亂、炎性疾病或其他紊亂，或者臨床上受益于免疫抑制劑的病癥，包括多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、2型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、接觸性皮炎、肥胖癥、移植物抗宿主病、移植排斥和遲發(fā)型超敏反應的病癥中的用途。
112.權利要求1到105中任一項所述的化合物在治療選自多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病、2型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、腫瘤學病癥、腎小球腎炎、干燥綜合征、移植排斥、移植物抗宿主病、變應性接觸性皮炎、新生內(nèi)膜增生/再狹窄、牙周病、麻風病或肥胖癥的病癥中的用途。
113.制備如權利要求1中所定義的式(I)的化合物的方法，其包括下述步驟:將式5的化合物與式8的化合物反應，在所述式5的化合物中，R1、R2、R2’、R3、R4、G1、X、Q、T和U如權利要求I中所定義，在所述式8的化合物中，G2、Y、W和V如權利要求1中所定義且LG為合適的離去基團，
【文檔編號】C07D241/12GK103781763SQ201280033131
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權日:2011年5月16日
【發(fā)明者】A·哈維, A·邦布蘭, R·庫克, I·讓克洛德-埃特, N·基克爾, J·莫萊特, J·莫爾德, D·保羅, R·辛格, C·多尼尼, V·科洛瓦雷, T·艾弗里, J·克羅斯曼, J·里佩爾 申請人:生態(tài)學有限公司, 默克專利股份有限公司