螺-羥吲哚mdm2拮抗劑的制作方法
【專利摘要】本文提供藥物化學(xué)領(lǐng)域中的化合物、組合物和方法。本文提供的化合物和組合物涉及充當(dāng)p53與MDM2之間的相互作用的拮抗劑的螺-羥吲哚，以及其作為治療劑用于治療癌癥和其他疾病的用途。
【專利說明】螺-羥吲哚MDM2拮抗劑
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002]本申請(qǐng)要求于2011年5月11日提交的未決的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61/484，986的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)專利申請(qǐng)的內(nèi)容以引用的方式整體并入。
[0003]關(guān)于聯(lián)邦政府贊助的研究或研發(fā)的聲明
[0004]本發(fā)明是在政府支持下借助于由國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes ofHealth, NIH)授予的CA121279來構(gòu)成的。政府對(duì)本發(fā)明享有某些權(quán)利。
[0005]背景
[0006]侵襲性癌細(xì) 胞表型是多種遺傳和表觀遺傳改變(epigenetic alteration)致使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)路徑失調(diào)的結(jié)果(Ponder，Nature411:336 (2001))。癌細(xì)胞通常不能執(zhí)行細(xì)胞凋亡程序，且認(rèn)為由于正常細(xì)胞凋亡機(jī)制的缺陷引起的缺乏適當(dāng)細(xì)胞凋亡是癌癥的標(biāo)志(Lowe等人，Carcinogenesis21:485(2000))。由于正常細(xì)胞凋亡機(jī)制的缺陷引起的癌細(xì)胞不能執(zhí)行細(xì)胞凋亡程序，常常與對(duì)化學(xué)治療、放射或免疫治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的抗性增加相關(guān)。不同來源的人癌癥由于細(xì)胞凋亡缺陷引起的對(duì)于目前治療方案的原發(fā)性或后天性抗性，是目前癌癥治療的主要問題(Lowe等人，Carcinogenesis21:485 (2000)；Nicholson, Nature407:810 (2000))。因此，目前和未來對(duì)設(shè)計(jì)和研發(fā)新分子靶點(diǎn)-特異性抗癌治療以改善癌癥患者的存活率和生活質(zhì)量的努力必須包括特異性靶向癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的抗性的策略。
[0007]p53腫瘤抑制因子對(duì)于控制細(xì)胞周期進(jìn)程、衰老和細(xì)胞凋亡起著核心作用(Vogelstein 等人，Nature408:307 (2000) ；Goberdhan, Cancer Cell7:505 (2005))。MDM2 和p53是自身調(diào)節(jié)反饋回路的部分(Wu等人，Genes Dev.7:1126 (1993)) JDM2在轉(zhuǎn)錄中被p53和MDM2激活，其又通過至少三種機(jī)制抑制p53活性(Wu等人，Genes Dev.7:1126 (1993))。第一，MDM2蛋白直接結(jié)合p53反式激活結(jié)構(gòu)域，從而抑制p53介導(dǎo)的反式激活。第二，MDM2蛋白含有核輸出信號(hào)序列，并在結(jié)合至P53后誘導(dǎo)p53的核輸出，從而阻止p53結(jié)合至靶向DNA。第三，MDM2蛋白為E3泛素連接酶，且在結(jié)合至p53后能夠促進(jìn)p53降解。
[0008]盡管在過去已經(jīng)成功地設(shè)計(jì)了基于肽的MDM2的高親和性抑制劑(Garcia-Echeverria等人，Med.Chem.43:3205 (2000)),但是因?yàn)檫@些抑制劑的細(xì)胞穿透性和體內(nèi)生物利用度較差，它們并不是合適的治療性分子。盡管制藥工業(yè)付出大量的努力，但高通量篩選策略在鑒別有效的非肽小分子抑制劑方面收效甚微。因此，需要P53-MDM2相互作用的非肽藥物樣小分子抑制劑。P53和MDM2相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)已通過X射線結(jié)晶學(xué)確定(Kussie等人，Science274:948 (1996))。p53_MDM2相互作用的基于螺-輕吲哚的拮抗劑描述于美國(guó)專利號(hào)7, 759，383B2和7，737，174B2、美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2011/0112052A2和美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?3/294,315中。
[0009]發(fā)明概述
[0010]在一個(gè)方面，本公開提供具有式I的螺-羥吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有式III:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有式VI:
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有式XVI:
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
E 為-NRffibRffic ； R2是任選被取代的芳基； R3a是鹵基或C1-Cltl烷基； 儼是齒基或C1-Cltl烷基；或 R3a和R3b —起形成3-至9-元任選被取代的環(huán)烷基或3-至9-元任選被取代的雜環(huán)基； R26b為氫；以及 X和Y是ΝΗ。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3a和R3b各自獨(dú)立地為C1-Cltl烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3a和R3b一起形成4-至8-元任選被取代的環(huán)烷基或4-至8-元任選被取代的雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3a和R3b—起形成6-元任選被取代的雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3a和R3b—起形成任選被取代的哌啶或四氫吡喃。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3a和R3b—起形成4-至8-元任選被取代的環(huán)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3a和R3b—起形成未被取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: Rla和Rld各自為氫； Rlb選自氫和氟基；以及 Rlc；選自氟基和氯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是任選被取代的具有式R2-1的芳基:
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是任選被取代的吡啶基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有式XXVI:

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有式XXVII:

17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有式XXVIII:

18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2fk是任選被取代的烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述任選被取代的烷基被任選被取代的環(huán)烷基取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述任選被取代的烷基被任選被取代的雜芳基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2fk是芳烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2fk是任選被取代的環(huán)烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R26c；是羥基環(huán)烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述任選被取代的環(huán)烷基被至少一個(gè)-CO2H取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R26c;選自:
26.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R26e是任選被取代的雜環(huán)基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2fk是任選被取代的芳基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R26c；是任選被取代的苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述任選被取代的苯基被至少一個(gè)-CO2H取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2fk是任選被取代的雜芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R26e是任選被取代的吡啶基。
32.一種選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
33.一種選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E是_0R26a。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R26a是氫。
36.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載劑。
37.一種治療患者的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述患者患有過度增殖性疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述過度增殖性疾病是癌癥。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述癌癥選自黑色素瘤、肺癌、肉瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、絨毛膜癌、乳癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、胃癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和白血病。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述癌癥選自脂肪肉瘤和黑色素瘤。
41.一種試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及關(guān)于向患有過度增殖性疾病的患者施用所述化合物的說明書。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的試劑盒，其中所述過度增殖性疾病是癌癥。
43.一種制備具有式XVI的化合物的方法:
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中E是-0R26a。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中E為-NR26bR2'
46.根據(jù)權(quán)利要求43至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3a和R3b—起形成3-至9-元任選被取代的環(huán)烷基。
【文檔編號(hào)】C07D413/12GK103717605SQ201280033358
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年5月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月11日
【發(fā)明者】王少萌, 孫威, A·阿硅拉, C·加西亞-埃切維里亞 申請(qǐng)人:密執(zhí)安州立大學(xué)董事會(huì), 薩諾費(fèi)公司