新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其在疾病治療中的用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及新的式(I)的三氟甲基-噁二唑衍生物及其可藥用的鹽，在式(I)中，所有的變量均如說(shuō)明書(shū)中所定義，本發(fā)明還涉及其藥用組合物、其藥用組合產(chǎn)品及其作為藥物的用途，特別是通過(guò)抑制HDAC4用于治療神經(jīng)退行性疾病、肌肉萎縮或代謝綜合征。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其在疾病治療中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新的三氟甲基-噁二唑衍生物及其可藥用的鹽、其藥用組合物、其藥用組合產(chǎn)品和它們作為藥物的用途，特別是通過(guò)抑制HDAC4用于治療神經(jīng)退行性疾病、肌肉萎縮或代謝綜合征。
【背景技術(shù)】
[0002]亨廷頓氏病(HD)為常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率為萬(wàn)分之一(在美國(guó)約有30000名患者)。HD并不局限于任何特定種群、種族或族裔，男性和女性均同樣受到影響。HD在中年(30 — 50歲)發(fā)病，由于智能的逐漸缺失和精神問(wèn)題的發(fā)展出現(xiàn)抽搐以及四肢、軀干和面部的活動(dòng)失控。該疾病在10 - 25年內(nèi)無(wú)法緩解直至生命終結(jié)。 [0003]該疾病的起因是CAG在編碼亨廷頓蛋白的基因的外顯子I中重復(fù)擴(kuò)展。該擴(kuò)展導(dǎo)致含有在氨基末端內(nèi)聚谷氨酰胺重復(fù)區(qū)的突變蛋白(mHTT)的產(chǎn)生。mHTT及其蛋白水解的N-末端碎片在細(xì)胞內(nèi)聚合物中積聚，干擾了細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機(jī)制。
[0004]轉(zhuǎn)錄失調(diào)在HD中是第一個(gè)可發(fā)現(xiàn)的變化，它在人類(lèi)和動(dòng)物相關(guān)疾病中都可以觀察到。轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)可以通過(guò)抑制組蛋白脫乙?；付鴮?shí)現(xiàn)，該酶是包括11種同工型的酶家族，還可以進(jìn)一步分為下列亞家族:HDAC1，2，3，8(1類(lèi))；HDAC4，5，7，9 (IIa類(lèi))；HDAC6, 10(IIb類(lèi))和HDAClldV類(lèi))。抑制HDAC可以恢復(fù)平衡，在果蠅和小鼠的亨廷頓病理學(xué)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全-HDAC抑制劑(SAHA)的有效性(Hockly等，PNAS (2003) 100:2041 ；Kazantsev AG, Thompson LM., Nat Rev Drug Discov.(2008)7:854 — 68)。因?yàn)?SAHA 是所有HDACs I類(lèi)、Ila+IIb類(lèi)和IV類(lèi)亞家族的非選擇性抑制劑，所以不可能確定通過(guò)調(diào)節(jié)哪一類(lèi)同工型/亞家族而獲得有益的作用。
[0005]最近，通過(guò)采用R6/2小鼠(一種模仿人類(lèi)HD病理的基因設(shè)計(jì)小鼠)的遺傳雜交敲除各個(gè)同工型從而對(duì)IIa類(lèi)亞家族成員(HDAC4，5，7，9)的各自的作用進(jìn)行了研究(Mielcarek M.等，J.Neurology, Neurosurgery and Psychiatry(2009)79:A8)? 獲得的HDAC5、HDAC7或HDAC9被敲除的雙轉(zhuǎn)基因小鼠品系沒(méi)有顯示R6/2顯型的任何改善，而HDAC4表達(dá)水平的降低提高了 R6/2小鼠的運(yùn)動(dòng)損傷亞型。
[0006]因此，HDAC4抑制提供了亨廷頓氏病藥物干預(yù)和治療的可能的機(jī)會(huì)。
[0007]IIa類(lèi)HDACs也可以在骨骼肌中表達(dá)，與快速抽搐肌肉相比，它在慢速抽搐肌肉中的表達(dá)水平較低。HDAC4、5和9的四種等位基因的任何組合的缺失導(dǎo)致纖維基因表達(dá)更為緩慢，這進(jìn)一步導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐力的增強(qiáng)(Potthoff等，J.Clin.1nvest.(2007) 117,459 —2467)。另外，去神經(jīng)/鑄造/后肢懸掛后，在肌肉中的HDAC4基因表達(dá)高度上調(diào)(Bodine等，Science (2001) 294，1704-1708; Cohen 等，JBC (2007) 282 (46): 33752 — 9)。HDAC4 能夠抑制FGFBPl的表達(dá)，后者能夠與FGF7/10/22相互作用，促進(jìn)神經(jīng)再生(Williams等，Science (2009) 326, 1549 一 1554)。當(dāng)去神經(jīng)時(shí)，HDAC4表達(dá)的增加也能夠抑制Dach2的表達(dá)，這進(jìn)一步導(dǎo)致了肌細(xì)胞生成素表達(dá)的增加。肌細(xì)胞生成素能夠上調(diào)肌肉萎縮所需要的兩種E3泛素連接酶的表達(dá)。缺乏HDAC4(肌肉特定敲除)或HDAC5的去神經(jīng)小鼠顯示了30%的肌肉重量丟失，與之相比，WT小鼠有50%的肌肉重量丟失，而HDAC4和HDAC5都缺乏的小鼠的肌肉重量?jī)H有10%的降低(Moresi等，Cell (2010) 143，35 — 45)。
[0008]因此，HDAC4的抑制也提供了用于治療肌肉萎縮的可能的方法。
[0009]另外，最新的公開(kāi)顯示了 HDAC IIa類(lèi)在調(diào)節(jié)葡萄糖體內(nèi)平衡中的關(guān)鍵作用(Mihaylova MM 等，Cell (2011) 145，607 — 21)。在小鼠高血糖癥模型(ob/ob 小鼠)中，采用shRNAs對(duì)抗HDAC4、5和7小鼠)使得IIa類(lèi)HDACs減少顯示能夠降低血糖并且能夠增加糖原儲(chǔ)備。此外，II型糖尿病小鼠模型中IIa類(lèi)HDACs的減少顯著改善了高血糖癥。
[0010]因此，能夠降低HDAC4活性的藥理學(xué)成分的使用也提供了用于治療糖尿病/代謝綜合征的有效的治療干預(yù)方法。
[0011]I類(lèi)HDACs可以使得組蛋白和其它轉(zhuǎn)錄因子脫乙酰化。對(duì)I類(lèi)HDACs的抑制能夠使得增生受到抑制、誘導(dǎo)末端細(xì)胞分化和/或凋亡并且能夠誘導(dǎo)或抑制基因在細(xì)胞中的表達(dá)。因此，I類(lèi)HDAC抑制劑可以很好地用于癌癥治療(Davie JR1JNutr (2003Jul) 133 (7Suppl), 2485S - 2493S) ? 與此相反，II 類(lèi) HDACs 并不靶向組蛋白。因此，提供IIa類(lèi)-選擇性HDAC4抑制劑用于治療亨廷頓氏病、肌肉萎縮或糖尿病/代謝綜合征是有利的，它對(duì)I類(lèi)HDACs具有較低的抑制活性。
[0012]因此，本發(fā)明涉及新的具有IIa類(lèi)-選擇性HDAC4抑制活性的三氟甲基-噁二唑衍生物及其醫(yī)學(xué)用途，特別是用于治療亨廷頓氏病、肌肉萎縮和糖尿病/代謝綜合征。
[0013]發(fā)明概述
[0014]因此，在第一方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽，
[0015]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽，

2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中L代表-C(=0)-。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1代表CV6烷基；C2_6鏈烯基；C2_6炔基；鹵素Cp6烷基；Ci_6烷氧基；(^_6烷氧基Cu烷基；(V6烷基擬基Cu烷基；(V6烷氧基擬基C卜6烷基;羥基C^6烷基;氣基C卜6烷基;。卜4烷基氣基C卜6烷基；_.。卜4烷基氣基C卜6烷基;氣基擬基C^6烷基;。卜4烷基氣基擬基C卜6烷基；_.。卜4烷基氣基擬基C^6烷基；C3-S環(huán)烷基Cch6烷基；苯基Cch6烷基；雜芳基Cch6烷基，其中所述雜芳基部分為含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、0和S的雜原子的5-或6-元芳族環(huán)；雜環(huán)基Cch6烷基，其中所述雜環(huán)基部分為含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-元非芳族環(huán)；或-CR7R8,其中R7代表苯基Cch5烷基，R8代表二 Cm烷基氨基CV4烷基，其中任何上述環(huán)烷基、苯基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被1、2、3、4或5個(gè)取代基所取代，所述取代基可以是相同或不同的，選自R9。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1代表CV6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、鹵素Cu烷基、CV6烷氧基、Cu烷氧基Cu烷基、Cu烷基擬基CV6烷基、CV6烷氧基羰基Cu烷基、羥基CV6烷基、氨基Cu烷基、Cy烷基氨基CV6烷基、二 Cy烷基氨基(V6烷基、氨基羰基CV6烷基、C1^4烷基氨基羰基Cu烷基或二 CV4烷基氨基羰基CV6烷基。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1代表Cy烷基氨基CV6烷基或二 Cy烷基氨基Cu烷基。
6.權(quán)利要求1一 5中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，其中R2代表氫或甲基。
7.權(quán)利要求1一 6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，其中η代表O。
8.權(quán)利要求1一 7中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，其中R5和R6分別代表氫或氟。
9.權(quán)利要求 1的化合物，所述化合物選自: N，N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺； N，N-二甲基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺； N-異丙基-2-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酰胺； N-丁基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺； N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺； 2-(2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)乙酸乙酯； 1-嗎啉代-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酮； 1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酮； N-甲氧基-N-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺； N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-羥基乙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-乙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-羥基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (3-羥基丙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-異丙基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-氟乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 吡咯烷-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； N-異丙基-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-環(huán)丁基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(環(huán)丙基甲基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-異丁基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R) -N-(1-羥基丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-環(huán)戊基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(戊-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2- ( 二甲基氨基)乙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 嗎啉代(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； 哌啶-1-基(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； N-環(huán)己基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-苯基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (4-甲基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮； Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (4- ( 二甲基氨基)苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (4-苯基哌嗪-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮； (4-芐基哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)甲酮； N-(4-(嗎啉代甲基)芐基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-苯乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-芐基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(吡啶-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S) -N-(1-羥基丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2- ( 二甲基氨基)丙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2- ( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(3-羥基吡咯烷-1-基)(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲酮；4-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲?；?哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯； N-(1-羥基丁 -2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 4-[4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)_苯甲?；被鵠-哌啶-1-甲酸叔-丁基酷； (2- (4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)環(huán)己基)氨基甲酸叔-丁基酷； N- (2-羥基環(huán)己基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 3-(4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酷； N- (2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-乙?；哙?4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(I, 2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁`二唑-3-基)苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酷； N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-(叔-丁基)吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-氟吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-羥基吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-氰基吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶_4_基)苯甲酰胺； N- (2-氯代吡啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(哌啶-4-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2-氨基環(huán)己基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(哌啶-2-基甲基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(哌啶-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二甲基氨基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S) -N-(1-( 二甲基氨基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(S)-N-(l-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(二甲基氨基)-3-甲基丁-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S) -N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二甲基氨基)-3-甲基丁 -2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 2-氟-N- (1-羥基丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(R)-N-(1-( 二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S)-N-(1-( 二甲基氨 基)-3-苯基丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -2-氟-N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-苯基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-芐基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(吡啶-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(環(huán)己基甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； (R) -N-(吡咯烷-3-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-鄰-甲苯基-4-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)_苯磺酰胺； N- (2-氯代苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-間-甲苯基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(3-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (3-氯代苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-對(duì)-甲苯基-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (4-氟苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (4-氯代苯基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(2-氟苯基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-(3-( 二甲基氨基)丙基)-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (3- ( 二甲基氨基)丙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N，N-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯磺酰胺； N- (3-羥基丙基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺； (S) -N-(1-( 二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二甲基氨基)-3-苯基丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
N- (1- (二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(l-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-( 二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N- (2- ( 二甲基氨基)丙基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(l-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-( 二甲基氨基)丙-2-基)-2，6- 二氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-2_氯代-N-(l-( 二甲基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -2-氟-N- (1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -2-氟-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二乙基氨基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(S)-N-(1-(二乙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-( 二乙基氨基)-3-甲基丁 -2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-( 二乙基氨基)-3-甲基丁 -2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(異丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(乙基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-(二丙基氨基)丙-2-基)-2-氟-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -2-氟-N- (1-(異丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-2-氟-N-(l-(甲基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(l-( 二甲基氨基)丙-2-基)-2-氟-N-甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(乙基(丙基)氨基)丙-2-基)-2_氟-4-(5-( 二氟甲基)-1, 2, 4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-嗎啉代丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(R) -2-氟-N-(1-嗎啉代丙-2-基)-4- (5-(三氟甲基)-1, 2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(丁基(甲基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(l-(乙基(異丙基)氨基)丙-2-基)-2-氟-4-(5-( 二氟甲基)-1, 2, 4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (R) -N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯甲酰胺；N-(2-( 二乙基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺；(R)-N-(1-(芐基(甲基)氨基)丙-2-基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； N-(2-(苯基氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； 及其可藥用的鹽。
10.藥用組合物，所述藥用組合物包含作為活性藥物成分的權(quán)利要求1一 9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽以及至少一種可藥用的載體或賦形劑。
11.權(quán)利要求1一 9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，用作藥物。
12.權(quán)利要求1一 9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，用于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病、肌肉萎縮或代謝綜合征。
13.權(quán)利要求1一 9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病、肌肉萎縮或代謝綜合征的藥物中的用途。
14.藥用組合產(chǎn)品，該藥用組合產(chǎn)品包含治療有效量的權(quán)利要求1一 9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽和第二種藥物`，它們用于同時(shí)或順序給藥。
【文檔編號(hào)】C07D413/10GK103764635SQ201280033378
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月8日
【發(fā)明者】C·黑巴赫, E·喬利, J·卡倫, J·G·泰爾努瓦, M·廷特爾諾特-布洛萊伊 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司