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      西他列汀中間體的制備方法

      文檔序號:3480483閱讀:228來源:國知局
      西他列汀中間體的制備方法
      【專利摘要】本發(fā)明涉及手性化合物的制備,尤其涉及可用作用于制備抗糖尿病藥、優(yōu)選西他列汀的中間體的手性化合物的制備。
      【專利說明】西他列汀中間體的制備
      發(fā)明領(lǐng)域
      [0001]本發(fā)明涉及手性化合物的制備,尤其涉及可用作用于制備抗糖尿病藥、優(yōu)選西他列汀的中間體的手性化合物的制備。
      【背景技術(shù)】
      [0002]II型糖尿病(T2DM)是一種全球性的流行病。因此,本研究定位于開發(fā)酶DPP-1V的選擇性抑制劑,其可作為有前途的新的II型糖尿病的治療劑。
      [0003]西他列汀(CAS登錄號486460-32-6。IUPAC名稱:(R) ~4~氧代_4_ [3-(三氟甲基)-5,6_二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁_2_胺)
      是抗糖尿病藥和強(qiáng)的DPP-1V抑制劑。其用以下結(jié)構(gòu)表示:
      [0004]
      【權(quán)利要求】
      1.制備式I的中間體的方法
      2.權(quán)利要求1所述的方法,其中步驟(b)中的溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其任何組合,特別是水。
      3.權(quán)利要求1的方法,其中步驟(b)在未加入溶劑的條件下進(jìn)行。
      4.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法,其中步驟(b)在20°C至100°C、優(yōu)選20°C至85 °C下進(jìn)行。
      5.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法,其中式I的中間體是
      6.前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法,其中步驟(b)是非催化的過程。
      7.權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的方法,其中步驟(b)是過渡金屬催化的過程、特別是利用包含過渡金屬化合物和任選的至少一種配體的催化劑的過渡金屬催化的過程。
      8.權(quán)利要求7所述的方法,其中步驟(b)中的過渡金屬化合物選自銅化合物、銦化合物、鋅化合物、鐵化合物、錳化合物、鈰化合物、鉍化合物、鈧化合物、鐿化合物、釔化合物、錫化合物和釩化合物、特別是選自銅化合物、銦化合物、鈧化合物、鐿化合物和鐵化合物。
      9.權(quán)利要求7或8所述的方法,其中過渡金屬催化的過程任選地在堿的存在下進(jìn)行,特別是其中的堿選自NatOBu、KtOBu、K2CO3、Na2CO3、KOAc、NaOAc及其任何組合、尤其是NatOBu。
      10.權(quán)利要求7或8所述的方法,其中過渡金屬催化的過程在不存在堿的條件下進(jìn)行。
      11.權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的方法,其中步驟(b)是酸催化的過程。
      12.權(quán)利要求11所述的方法,其中步驟(b)中的酸是Lewis酸、特別是選自乙酸酮(II)、氯化銅(II)、三氟甲磺酸銅(II)、氯化鐵(III)、氯化銦(III)、三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸鐿(III)和乙酰丙酮釩(III)。
      13.權(quán)利要求1i所述的方法,其中步驟(b)中的酸是Brensted酸、特別是選自4-十二烷基苯磺酸(DBSA)、磷鎢酸、Nafion-H、三氟甲磺酸(HOTf)、磷鑰酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸(PTSA)、氯磺酸、2,5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸、聚苯乙烯磺酸(PSSA)、硼酸、苯基硼酸及其任何組合,特別是DBSA、PSSA或磷鎢酸。
      14.權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的方法,其中步驟(b)是有機(jī)催化的過程、特別是利用任選為手性的有機(jī)催化劑的有機(jī)催化的過程。
      15.權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的方法,其中步驟(b)在促進(jìn)劑的存在下進(jìn)行,所述促進(jìn)劑尤其選自氟化醇、尤其選自三氟乙醇、六氟-2-丙醇及其任何組合。
      16.權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的方法,其中步驟(b)在表面活性劑的存在下進(jìn)行,尤其是其中的表面活性劑選自離子型、非離子型表面活性劑及其組合。
      17.權(quán)利要求1至 16中的任一項(xiàng)所述的方法在制備抗糖尿病藥、尤其是(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3_a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的應(yīng)用。
      【文檔編號】C07C311/19GK103717570SQ201280036846
      【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年5月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月27日
      【發(fā)明者】Z·查薩爾, G·斯塔夫伯 申請人:力奇制藥公司
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