Z-選擇性閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明一股涉及烯烴復(fù)分解。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供用于Z-選擇性閉環(huán)復(fù)分解的方法。
【專利說(shuō)明】Z-選擇性閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)
[0001]相關(guān)申請(qǐng)案的交叉參考
[0002]本發(fā)明要求2011年6月3日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/492，996號(hào)和2012年2月13日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/598，307號(hào)的優(yōu)先權(quán)，每一臨時(shí)申請(qǐng)案的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文中。
[0003]有關(guān)聯(lián)邦政府資助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明
[0004]本發(fā)明是在以下政府合同的支持下進(jìn)行:GM59426和GM52496，兩者都是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(the National Institute of Health)授予。政府在本發(fā)明中具有某些權(quán)利。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005]本發(fā)明一股涉及Z-選擇性閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)。
【背景技術(shù)】
[0006]催化烯烴復(fù)分解已經(jīng)轉(zhuǎn)變了化學(xué)合成并且為烯烴合成提供了格外有效的途徑。許多生物活性分子都是大環(huán)，其含有烯烴或其它通常出現(xiàn)的官能團(tuán)，例如環(huán)氧化物、二醇或環(huán)丙烷，這些官能團(tuán)可以通過(guò)碳碳雙鍵得到。大環(huán)合成最廣泛利用的方案之一是催化閉環(huán)復(fù)分解(RCM)。然而，在大多數(shù)情況下，大環(huán)RCM在最低程度的烯烴立體選擇性控制下進(jìn)行；此缺點(diǎn)在復(fù)雜分子的情況下成本尤其高，因?yàn)殚]環(huán)典型地在一長(zhǎng)串轉(zhuǎn)變后進(jìn)行。
[0007]催化閉環(huán)復(fù)分解(RCM)是一種制備各種尺寸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)必不可少的方法(荷維達(dá)，和朱格林，出色的金屬催化的烯烴復(fù)分解反應(yīng).自然450,243-251(2007)(Hoveyda, A.H.& Zhugr·alin, A.R.The remarkable metal-catalyzed olefinmetathesis reaction.Nature450, 243-251 (2007)));它是用于大量生物活性天然產(chǎn)物的全合成的最流行策略之一(戴特斯，和馬丁，通過(guò)閉環(huán)復(fù)分解的含氧和氮的雜環(huán)的合成.化學(xué)評(píng)論 104，2199-2238(2004) (Deiters,A.& Martin, S.F.Synthesis ofoxygen-and nitrogen-containing heterocycles by ring-closing metathesis.Chem.Rev.104,2199-2238(2004));尼古勞，巴爾杰，和莎拉，全合成中的復(fù)分解反應(yīng).應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版 44，4490-4527(2005) (Nicolaou, K.C., Bulger, P.G.& Sarlah.D.Metathesisreactions in total synthesis.Angew.Chem.1nt.Edn44, 4490-4527 (2005));格拉迪拉斯，和佩雷斯-卡斯特爾，在天然產(chǎn)物的全合成中通過(guò)閉環(huán)復(fù)分解的大環(huán)化:反應(yīng)條件和限制.應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版 45，6086-6101 (2006) (Gradi I las, A.& Perez-Castells, J.Macrocyclization by ring-closing metathesis in the total synthesis ofnatural products: reaction conditions and limitations.Angew.Chem.1nt.Edn45, 6086-6101 (2006));格拉迪拉斯，和佩雷斯-卡斯特爾，J.天然產(chǎn)物合成中的復(fù)分解中(編輯科西，阿森亞蒂斯，邁爾)_(威利出版集團(tuán)，2010)(Gradillas，A.&Perez-Castells, J.1n Metathesis in Natural Product Synthesis(eds Cossy, J., Arsenyadis, S., Meyer, C.)-(ffiley-VCH, 2010)))。[0008]然而，RCM反應(yīng)中的立體化學(xué)結(jié)果典型地不受催化劑控制；取而代之，選擇性是基于產(chǎn)物分子的立體異構(gòu)體的能量屬性。在小或中等環(huán)結(jié)構(gòu)的情況下，強(qiáng)烈偏向Z烯烴。另一方面，在較大的環(huán)下，兩種烯烴異構(gòu)體之間的能量差通常不足夠大到允許通過(guò)熱力學(xué)控制而具有高度立體選擇性，或強(qiáng)烈優(yōu)選E異構(gòu)體。此外，因?yàn)橄N復(fù)分解是可逆的，所以當(dāng)反應(yīng)朝完成移動(dòng)時(shí)，較高能量的Z異構(gòu)體可能通過(guò)RCM后異構(gòu)化而轉(zhuǎn)化成較低能量的E形式。因此，仍然需要一種可靠的方法用于Z大環(huán)烯烴通過(guò)RCM的高度選擇性合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供了新的方法用于通過(guò)閉環(huán)復(fù)分解合成Z大環(huán)烯烴。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了新的方法用于合成包含Z大環(huán)烯烴的天然產(chǎn)物和/或包含可以通過(guò)Z-大環(huán)烯烴中間物的轉(zhuǎn)變而得到的官能團(tuán)的天然產(chǎn)物。通過(guò)非限制性實(shí)例，所述天然產(chǎn)物包括埃博霉素(epothilone) A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯(epiIachnene)、那卡多莫林(nakadomarin)A、柚子內(nèi)酯(yuzu lactone)、黃葵內(nèi)酯(ambrettolide)等。在某些實(shí)施例中，所提供的方法可用于合成來(lái)自與埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯、那卡多莫林A、柚子內(nèi)酯和/或黃葵內(nèi)酯中的任一者相同的類別和/或來(lái)自與其類似的類別的化合物。
[0010]本發(fā)明還提供了新穎的金屬絡(luò)合物，其可用于Z-選擇性金屬立體源閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，所提供的金屬絡(luò)合物提供了新穎的金屬絡(luò)合物，其可用于Z-選擇性閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)，但不是金屬立體源的。在一些實(shí)施例中，所提供的金屬絡(luò)合物可用于合成包含Z大環(huán)烯烴的天然產(chǎn)物和/或包含可以通過(guò)Z-大環(huán)烯烴中間物的轉(zhuǎn)變而得到的官能團(tuán)的天然產(chǎn)物。在一些實(shí)施例中，所提供的金屬絡(luò)合物可用于合成包含Z大環(huán)烯烴的天然產(chǎn)物和/或包含可以通過(guò)Z-大環(huán)烯烴中間物的轉(zhuǎn)變而得到的官能團(tuán)的天然產(chǎn)物，其中所述Z大環(huán)烯烴經(jīng)三取代。如上所指出，示例性所述天然產(chǎn)物包括(但不限于)埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯、那卡多莫林A、柚子內(nèi)酯、黃葵內(nèi)酯等。在某些實(shí)施例中，所提供的金屬絡(luò)合物可用于合成來(lái)自與埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯、那卡多莫林A、柚子內(nèi)酯和/或黃葵內(nèi)酯中的任一者相同的類別和/或來(lái)自與其類似的類別的化合物。`
[0011]本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含Z構(gòu)象增濃的含烯烴大環(huán)化合物的組合物。示例性所述組合物包括例如包含埃博霉素C、埃博霉素D、瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯、那卡多莫林A、柚子內(nèi)酯、黃葵內(nèi)酯的組合物，和/或包含來(lái)自埃博霉素C、埃博霉素D、瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯、那卡多莫林A、柚子內(nèi)酯和/或黃葵內(nèi)酯的相同類別和/或來(lái)自其類似的類別的化合物的組合物。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1.天然產(chǎn)物合成中的三種情況，其中通過(guò)一些最通用的催化劑(l、2a_d) (a)推動(dòng)的催化閉環(huán)復(fù)分解(RCM)得到大環(huán)烯烴，但立體選擇性最小，并且通常優(yōu)先產(chǎn)生不希望的E異構(gòu)體(b)。
[0013]圖2.有效抗癌和抗微生物的那卡多莫林A全合成的兩種不同的方法，其是通過(guò)五環(huán)前驅(qū)體18和19的后期鎢催化的RCM實(shí)現(xiàn)并且與通過(guò)Ru催化劑得到的最佳結(jié)果比較。應(yīng)力相對(duì)較大的五環(huán)18的轉(zhuǎn)化可以用鎢絡(luò)合物12進(jìn)行，得到天然產(chǎn)物，產(chǎn)率63%和Z選擇性94% ;這與先前的嘗試形成鮮明對(duì)比，這些嘗試中的最佳者涉及使用20摩爾％的Ru碳烯，緩慢添加到高度稀釋溶液(0.2mM)中并且得到顯著較低的立體選擇性(63% Z)。類似地，大環(huán)19轉(zhuǎn)化成天然產(chǎn)物在最小程度的立體化學(xué)純度損失下進(jìn)行并且實(shí)質(zhì)上比在先前報(bào)導(dǎo)的催化劑下可能的最有效轉(zhuǎn)變更有效(5.0摩爾％對(duì)比40摩爾％負(fù)荷)。
[0014]圖3.大環(huán)16的立體化學(xué)的驗(yàn)證。(a):16的DQCOSY NMR光譜。(b) 16的nOe研究。
[0015]圖4.17的X射線結(jié)構(gòu)。
[0016]圖5.7的X射線結(jié)構(gòu)。
【具體實(shí)施方式】
[0017]1.本發(fā)明的某些實(shí)施例的概述
[0018]本發(fā)明提供了通過(guò)催化RCM反應(yīng)合成大環(huán)烯烴的方法，其以高效率和立體選擇性進(jìn)行，在一些實(shí)施例中，由于通過(guò)基于鑰或鎢的催化劑的有效控制，得到高達(dá)97%的Z異構(gòu)體。通過(guò)應(yīng)用于制備若干生物活性分子來(lái)證實(shí)效用，所述生物活性分子包括抗癌埃博霉素A和抗微生物那卡多莫林A，其合成已經(jīng)被后期非選擇性RCM破壞。本文中證實(shí)衍生自鎢或鑰的絡(luò)合物提供高效率和立體選擇性，甚至是在相對(duì)高的濃度下。反應(yīng)通過(guò)所希望的途徑而不是所不希望的替代途徑進(jìn)行:有效RCM以及使基質(zhì)再生的偶然形成的自身偶合產(chǎn)物與乙烯之間的交叉復(fù)分解，但大環(huán)Z-烯烴異構(gòu)化程度最低。
[0019]意外地發(fā)現(xiàn)金屬 立體源(阿蒂格爾，麥考密克，布蘭奇斯伯，埃斯納，和邁沃爾德，氮雜大環(huán)內(nèi)酯:來(lái)自瓢蟲(chóng)(墨西哥豆瓢蟲(chóng))的蛹防御性分泌物的生物堿家族.美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊 90, 5204-5208 (1993) (Attygalle, A.B.，McCormick, K.D.，Blankespoor, C.L., Eisner, T.& Meinwald, J.Azamacrolides: A family of alkaloids from the pupaldefensive secretion of a ladybird beetle (Epilachna varivestis).Proc.Natl.Acad.Sc1.USA90, 5204-5208(1993)))催化劑通過(guò)以下詳細(xì)描述的閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)推動(dòng)有效和高度Z-選擇性的烯烴形成。意外地發(fā)現(xiàn)非金屬立體源催化劑通過(guò)以下詳細(xì)描述的閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)推動(dòng)有效和高度Z-選擇性的三取代大環(huán)烯烴形成。意外地發(fā)現(xiàn)金屬立體源催化劑通過(guò)以下詳細(xì)描述的閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)推動(dòng)有效和高度Z-選擇性的三取代大環(huán)烯烴形成。
[0020]本發(fā)明的方法可用于合成Z構(gòu)型富集的大環(huán)烯烴。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供可用于合成很多種包含Z-烯烴的生物活性化合物的方法。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供可用于合成很多種包含Z-烯烴的化合物的方法，所述化合物用作生物活性化合物的中間物。示例性所述生物活性天然產(chǎn)物和/或其中間物描述于下文和本文中。
[0021]個(gè)案研究:瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯、埃博霉素A和那卡多莫林A
[0022]圖1展示的三組非選擇性催化RCM反應(yīng)是用四種通常使用的金屬絡(luò)合物進(jìn)行以得到大環(huán)天然產(chǎn)物瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯(胡佛等人.埃博霉素A和B-具有細(xì)胞毒性活性的新穎16元大環(huán)內(nèi)酯:分離、晶體結(jié)構(gòu)和溶液中的構(gòu)象.應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版35，1567-1569(1996) ?ΗοΠ^
G.et al.Epothi lone A and B~nove116-membered macrolides with cytotoxicactivity:1solation, crystal structure, and conformation in solution.Angew.Chem.1nt.Edn35, 1567-1569 (1996)))、埃博霉素C (科瓦爾斯基，吉納卡科，和哈邁爾，微管穩(wěn)定劑埃博霉素A和B在純化的微管蛋白下和在對(duì)太平洋紫杉醇(紫杉酚)有抗性的細(xì)胞中的活性.生物化學(xué)雜志 272，2534-2541 (1997) (Kowalski, R.J.，Giannakakou, P.& Hamel, E.Activities of the microtubule-stabilizing agents epothilones A andB with purified tubulin and in cells resistant to paclitaxel(taxol).J.Biol.Chem.272, 2534-2541 (1997));波拉格等人，埃博霉素，具有紫杉酚樣作用機(jī)制的一類新微管穩(wěn)定劑.癌癥研究 55，2325-2333 (1995) (Bollag, D.Μ.，et al.Epothilones, anew class of microtubule-stabiIizing agents with a taxol—like mechanismof action.Cancer Res.55，2325-2333(1995));小林，渡邊，川崎，和津田，那卡多莫林A，來(lái)自安非米頓海綿的一種新穎的六環(huán)馬扎胺相關(guān)生物堿.有機(jī)化學(xué)期刊62, 9236-9239 (1997) (Kobayashi, J., ffatanabe, D., Kawasaki, N.& Tsuda, M.NakadomarinA, a novel hexacyclic manzamine-related alkaloid from Amphimedon Sponge.J.0rg.Chem.62,9236-9239(1997)))和那卡多莫林A (施羅克，和荷維達(dá)，鑰和鎢酰亞胺基亞烷基絡(luò)合物作為有效的烯烴復(fù)分解催化劑.應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版42，4592-4633(2003) (Schrock, R.R.& Hoveyda, A.H.Molybdenum and tungsten imido alkylidene complexes asefficient olefin metathesis catalysts.Angew.Chem.1nt.Edn42, 4592-4633(2003))),說(shuō)明了目前技術(shù)水平的嚴(yán)重缺點(diǎn)。許多領(lǐng)先實(shí)驗(yàn)室的工作已經(jīng)涉及將催化RCM作為合成埃博霉素家族各成員的所需大環(huán)部分的方式；使用流行的催化劑，例如絡(luò)合物I (肖勒，丁，李，和吉布斯，新一代基于釕的與1，3-二均三甲苯基-4，5-二氫咪唑-2-亞基配體配位的烯烴復(fù)分解催化劑的合成和活性.有機(jī)化學(xué)通訊1，953-956 (1999)(Scholl, M., Ding, S., Lee, C.ff.& Grubbs, R.H.Synthesis and activity of a newgeneration of ruthenium-based olefin metathesis catalysts coordinated withl,3-dimesityl-4, 5-dihydroimidazol-2-ylidine ligands.0rg.Lett.1, 953-956(1999)))和2a-c(嘉寶，金斯伯里，戈瑞，和荷維達(dá)，有效和可再循環(huán)的單體和樹(shù)枝狀基于Ru的復(fù)分解催化劑.美國(guó)化學(xué)會(huì)志 122，8168-8179 (2000) (Garber, S.B.，Kingsbury, J.S., Gray, B.L.& Hoveyda , A.H.Efficient and recyclable monomeric and dendriticRu-based metathesis catalysts.J.Am.Chem.Soc.122, 8168-8179(2000));尼古勞等人，固體和溶液相中埃博霉素A和B的合成.自然387,268-272(1997) (Nicolaou，K.C.,外 al.Synthesis of epothilones A and B in solid and solution phase.Nature387, 268-272(1997)))(圖1)會(huì)導(dǎo)致立體選擇性很小或沒(méi)有(關(guān)于與2b_c反應(yīng)的詳情參見(jiàn)示例)(尼古勞等人.埃博霉素A和其類似物的烯烴復(fù)分解方法.美國(guó)化學(xué)會(huì)志 119，7960-7973(1997)(Nicolaou, K.C.et al.The olefin metathesis approach toepothilone A and its analogues.J.Am.Chem.Soc.119, 7960-7973 (1997));孟等人.埃博霉素A和B的全合成.美國(guó)化學(xué)會(huì)志119，10073-10092(1997) (Meng，D.外al.Totalsynthesis of epothilones A and B.J.Am.Chem.Soc.119, 10073-10092 (1997));永田，永田，和西田，那卡多莫林A的第一次全合成.美國(guó)化學(xué)會(huì)志125,7484-7485(2003)(Nagata, T., Nakagawa, M.& Nishida, A.The first total synthesis of nakadomarinA.J.Am.Chem.Soc.125，7484-7485 (2003)))。由涉及催化大環(huán)RCM的四種不同途徑組成的有關(guān)那卡多莫林A的更近期行動(dòng)同樣已經(jīng)受挫(小野，永田，和西田，(-)_那卡多莫林A的不對(duì)稱全合成.應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版.43，2020-2023(2004) (0no, K., Nakagawa, Μ.& Nishida,A.Asymmetric total synthesis of (-)-nakadomarin A.Angew.Chem.Int.Edn, 43，2020-2023 (2004));楊，和克爾，(+) _那卡多莫林A的全合成.美國(guó)化學(xué)會(huì)志 129，1465-1469(2007) (Young, 1.S.& Kerr, M.A.Total synthesisof (+) -nakadomarin A.于 Am.Chem.Soc.129，1465-1469 (2007));雅庫(kù)貝克，科克菲爾德，和狄克遜，(-)_那卡多莫林A的全合成.美國(guó)化學(xué)會(huì)志131，16632-16633(2009)(Jakubec,P.,Cockfield, D.Μ.& Dixon, D.J.Total synthesis of (-)-nakadomarinA.J.Am.Chem.Soc.131, 16632-16633 (2009));菲斯特內(nèi)，和朗格曼，通過(guò)閉環(huán)復(fù)分解得到的大環(huán)化合物.合成 792-803 (1997) (Fiirstner, A.& Langemann, K.Macrocycles byring-closing metathesis.Synthesis792-803(1997)))。
[0023]得到瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯的催化Z-選擇性RCM將表示一種比先前概述的方法更有效的方法(徐等人.不對(duì)稱合成中Zr催化的碳鎂化和Mo催化的大環(huán)閉環(huán)復(fù)分解的應(yīng)用.Sch38516(福維新B)的對(duì)映選擇性全合成.美國(guó)化學(xué)會(huì)志119，10302-10316(1997)(Xu, Z.et al.Applications of Zr-catalyzed carbomagnesation andMo-catalyzed macrocyclic ring-closing metathesis in asymmetric synthesis.Enantioselective total synthesis of Sch38516(fluvirucin B).J.Am.Chem.Soc.119，10302-10316(1997)))，允許得到其它保守取代的大環(huán)。例如4和6(圖1)等更復(fù)雜的二烯的反應(yīng)由于若干原因而成為特別引人注目的目標(biāo)。首先，埃博霉素C以及那卡多莫林A屬于重要的天然產(chǎn)物類別，其顯示出卓越的生物活性(例如分別是抗癌和抗微生物)。實(shí)驗(yàn)室合成所述目標(biāo)的一種有效方法將得到較大量的這些分子和其類似物。第二，因?yàn)椴还懿捎煤畏N方案，所述目標(biāo)中大環(huán)的形成都涉及高度官能化的基質(zhì)并在長(zhǎng)的多步驟途徑中后期發(fā)生，所以非選擇性轉(zhuǎn)變?cè)斐纱鷥r(jià)很大的總效率降低?？梢灶A(yù)想在例如4或6等更復(fù)雜的基質(zhì)下，涉及較簡(jiǎn)單類似物的初步模型化研究可用于建立RCM策略的可行性(永田，永田，和西田，那卡多莫林A的第一次全合成.美國(guó)化學(xué)會(huì)志 125，7484-7485 (2003) (Nagata, T.，Nakagawa, M.& Nishida, A.The first totalsynthesis of nakadomarin A.J.Am.Chem.Soc.125, 7484-7485 (2003)))。然而，此類策略是不妥當(dāng)?shù)模驗(yàn)樘囟ǖ娜〈推淞Ⅲw化學(xué)身份在催化閉環(huán)的效率和立體選擇性方面起重要作用并且其缺乏·通常對(duì)RCM反應(yīng)有重大的影響(孟等人，埃博霉素A和B的全合成.美國(guó)化學(xué)會(huì)志 119，10073-10092(1997) (Meng，D.外 al.Total synthesis ofepothilones A and B.J.Am.Chem.Soc.119, 10073-10092 (1997));菲斯特內(nèi)，馬西斯，和萊曼，炔烴復(fù)分解:新穎的基于鑰的催化劑系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和其應(yīng)用到埃博霉素A和C的全合成中.歐洲化學(xué)雜志 7, 5299-5317(2001) (Fiirstner, A.，Mathes, C.& Lehmann, C.w.Alkyne metathesis: development of a novel molybdenum-based catalyst systemand its application to the total synthesis of epothilone A and C.Chem.Eur.J.7，5299-5317(2001)))。
[0024]所述立體選擇性閉環(huán)中的困難特別具有破壞性，因?yàn)榇呋疪CM發(fā)生在合成途徑后期并且造成效率實(shí)質(zhì)上的損失。舉例來(lái)說(shuō)，用于抗癌劑埃博霉素C全合成的二烯前驅(qū)體4通過(guò)16步順序制備。催化劑控制的Z-選擇性RCM將對(duì)基質(zhì)結(jié)構(gòu)的屬性不太敏感。
[0025]已經(jīng)嘗試尋找上文提及的問(wèn)題的解決方法，是通過(guò)較常見(jiàn)但不太有效的改變基質(zhì)結(jié)構(gòu)的計(jì)策(對(duì)比鑒別得到所希望的烯烴立體化學(xué)的催化劑)。在一種情況下，已經(jīng)開(kāi)發(fā)涉及Mo催化的炔烴復(fù)分解、接著通過(guò)控制的Pd催化的氫化揭去烯烴的兩步程序以得到大環(huán)Z烯烴(尼爾森，和方克，(-)-那卡多莫林A的全合成.有機(jī)化學(xué)通訊
12,4912-4915(2010)(Nilson, M.G.& Funk, R.L.Total synthesis of(-)-nakadomarinA.0rg.Lett.12,4912-4915(2010));卡特勒，和蒙特勒，末端炔烴復(fù)分解:朝向選擇性的進(jìn)一步的步驟.先進(jìn)合成催化 348，2038-2042 (2006) (Coutelier, 0.& Mortreux, A.Terminal alkyne metathesis: A further step towards selectivity.Adv.Synth.Catal.348，2038-2042 (2006)))。因此，一種催化過(guò)程得到環(huán)系統(tǒng)并且另一者調(diào)節(jié)氧化態(tài)，提供所希望的立體化學(xué)。然而，必須是內(nèi)部(經(jīng)甲基取代，以便延長(zhǎng)催化劑壽命并且避免寡聚)(王等人，使用可去除的硅烷基控制大環(huán)閉環(huán)復(fù)分解中的烯烴幾何形態(tài).美國(guó)化學(xué)會(huì)志133，ASAP)的所需炔烴前驅(qū)體的合成需要額外的操作。此外，炔烴還原用含有鈀鹽和有毒鉛添加劑的催化劑進(jìn)行；過(guò)度還原可引起情況錯(cuò)綜復(fù)雜，特別是因?yàn)閺乃Ｍ南N中分離所不希望的烷烴副產(chǎn)物可能是困難的。最近，已公開(kāi)內(nèi)部乙烯基硅烷與末端烯烴之間的大環(huán)RCM反應(yīng)(馬爾科梅森，米克，薩特利，施羅克，和荷維達(dá)，對(duì)于烯烴復(fù)分解高效的基于鑰的催化劑.自然 456，933-937 (2008) (Malcolmson, S.J.，Meek, S.J.，Sattely, E.S.,Schrock, R.R.& Hoveyda.A.H.Highly efficient molybdenum-based catalysts foralkene metathesis.Nature456, 933-937 (2008)))。再次使用兩個(gè)額外的步驟來(lái)解決此問(wèn)題:(1)首先通過(guò)末端炔烴的Ru催化的氫化硅烷化制備所需的乙烯基硅烷；以及(2)所得三取代的硅烷基取代的烯烴通過(guò)用氟化銨、氟化銀鹽和乙酸的混合物處理來(lái)揭去Z烯烴而酸解脫硅烷化。
[0026]Mo位立體(易卜拉希姆，余，施羅克，和荷維達(dá)，通過(guò)Mo位立體金剛烷基酰亞胺基絡(luò)合物催化的高度Z-和對(duì)映選擇性開(kāi)環(huán)/交叉復(fù)分解反應(yīng).美國(guó)化學(xué)會(huì) ^ 131, 3844-3845 (2009) (Ibrahem, 1., Yu, M., Schrock, R.R.& Hoveyda1A.H.Highly Z-and enantioselective ring-opening/cross-metathesis reactionscatalyzed by stereogenic-at-Mo adamantylimido complexes.J.Am.Chem.Soc.131,3844-3845(2009)))催化劑通過(guò)開(kāi)環(huán)/交叉復(fù)分解推動(dòng)有效和高度Z-選擇性烯烴形成(米克，奧伯里恩，利亞韋里亞，施羅克，和荷維達(dá)，用于天然產(chǎn)物合成的催化Z-選擇性烯烴交叉復(fù)分解.自然471,4`61-466(2011) (Meek, S.J.，O , Brien, R.V., Llaveria, J., Schrock, R.R.& Hoveyda, A.H.Catalytic Z-selective olefincross-metathesis for natural `product synthesis.Nature471, 461-466(2011))),自身偶合和交叉復(fù)分解(江，趙，施羅克，和荷維達(dá)，末端烯烴的高度Z-選擇性復(fù)分解自身偶合.美國(guó)化學(xué)會(huì)志 131，16630-16631 (2009) (Jiang, A.J.，Zhao, Y.，Schrock, R.R.& Hoveyda, A.H.Highly Z-selective metathesis homocoup ling of terminalolefins.J.Am.Chem.Soc.131，16630-16631(2009)));鑰絡(luò)合物以及相關(guān)鎢亞烷基在自身偶合過(guò)程中已經(jīng)有效(羅西尼，網(wǎng)薩萊茲，法默，邁沃爾德和埃斯納，來(lái)自墨西哥菜豆瓢蟲(chóng)(墨西哥豆瓢蟲(chóng))蛹的防御性生物堿瓢蟲(chóng)素內(nèi)酯的抗昆蟲(chóng)活性.化學(xué)生態(tài)學(xué)雜志 26, 391-397(2000)(Rossini, C., Gonzalez, A., Farmer, J., Meinwald J.& Eisner, T.Antiinsectan activity of epilachnene, a defensive alkaloid from pupae ofMexican bean beetles (Epilachna varivestis).J.Chem.Ecol.26, 391-397(2000))) ?在上述轉(zhuǎn)變中，兩種含烯烴基質(zhì)反應(yīng)得到非環(huán)狀1，2- 二取代的內(nèi)部碳-碳雙鍵，其不易與催化劑進(jìn)-步反應(yīng)，導(dǎo)致通常在能量方面更有利的E異構(gòu)體平衡和形成。在烯烴復(fù)分解涉及兩種相對(duì)無(wú)阻的烯烴(例如缺乏烯丙基取代基)的情況下，立體異構(gòu)純度傾向于更易毀壞，因?yàn)槌跏糧烯烴產(chǎn)物可能更容易地進(jìn)行異構(gòu)化(江，趙，施羅克，和荷維達(dá)，末端烯烴的高度Z-選擇性復(fù)分解自身偶合.美國(guó)化學(xué)會(huì)志131，16630-16631(2009)(Jiang, A.J., Zhao, Y., Schrock, R.R.& Hoveyda, A.H.Highly Z-selective metathesishomocoupling ofterminal olefins.J.Am.Chem.Soc.131, 16630-16631 (2009)))。在例如圖1中描繪的許多應(yīng)用中，沒(méi)有烯丙基取代基阻止大環(huán)Z烯烴與催化劑締合，延遲平衡過(guò)程的速率。因此，立體選擇性的有效控制需要一種打破反應(yīng)性微妙平衡，使得存在有效RCM，但引起E烯烴形成的開(kāi)環(huán)/RCM最少的催化劑。閉環(huán)與通過(guò)開(kāi)環(huán)進(jìn)行平衡之間的敏感相互作用強(qiáng)調(diào)另一復(fù)雜化因素。環(huán)應(yīng)力不適用于交叉復(fù)分解，但致使環(huán)狀烯烴傾向于RCM后轉(zhuǎn)變。進(jìn)一步對(duì)比下，催化交叉復(fù)分解中一項(xiàng)重要策略涉及使用過(guò)量的一種交叉搭配物以利于形成所希望的產(chǎn)物(對(duì)比自身偶合或異構(gòu)化)；后一方法在其中兩種反應(yīng)烯烴只能準(zhǔn)確地以相同濃度存在的RCM過(guò)程中是不可行的。
[0027]在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種用于形成具有順式雙鍵的大環(huán)的方法，其包含使適合二烯與金屬立體源催化劑反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種方法，其包含使適合二烯與金屬立體源催化劑反應(yīng)以形成式I化合物，
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種方法，其包含使適合二烯與金屬立體源催化劑或金屬絡(luò)合物反應(yīng)以形成式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述金屬絡(luò)合物具有式ΙΙ-a:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述金屬絡(luò)合物具有式ΙΙ-b:
4.一種式II1-a化合物，
5.一種式ΙΙΙ-b化合物，
6.一種方法，其包含使適合二烯與催化劑或金屬絡(luò)合物反應(yīng)以形成式Ι-a化合物:

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述催化劑或金屬絡(luò)合物具有式ΙΙ-a:
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述催化劑或金屬絡(luò)合物具有式ΙΙ-b:
9.一種式I1-c金屬絡(luò)合物，
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的金屬絡(luò)合物，其中: R8為任選地取代的苯基，其中一個(gè)或一個(gè)以上取代基為-F ;并且 每一 R7獨(dú)立地為任選地取代的-A/ ,其中一個(gè)或一個(gè)以上取代基為-F。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述催化劑或金屬絡(luò)合物為根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10所述的金屬絡(luò)合物。
【文檔編號(hào)】C07D491/18GK103797009SQ201280038365
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月3日
【發(fā)明者】阿米爾·H·霍維達(dá), 于苗, 王辰博, 理查德·R·施羅克 申請(qǐng)人:麻省理工學(xué)院, 波士頓學(xué)院董事會(huì)