N1-環(huán)胺-n5-取代苯基雙胍衍生物及其制備方法和含有該衍生物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】一種如通式1所述的N1-環(huán)胺-N5-取代苯基雙胍衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其制造方法，以及一種包含該雙胍衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。該雙胍衍生物具有抑制癌細胞增殖的效果，還顯示出包括抑制癌癥轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)在內(nèi)的抗癌活性，這是因為該雙胍衍生物能夠有效激活A(yù)MPK，即使僅使用相比傳統(tǒng)藥物而言的小劑量，而AMPK與能量代謝有關(guān)。而且，該雙胍衍生物通過激活A(yù)MPK，能夠非常有效地降低血糖和血脂濃度，因此，該雙胍衍生物可以有效地用于治療糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈疾病、骨質(zhì)疏松癥、多囊卵巢綜合癥和代謝綜合征。
【專利說明】N1-環(huán)胺-N5-取代苯基雙胍衍生物及其制備方法和含有該衍生物的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及:一種N1-環(huán)胺-N5-取代苯基雙胍衍生物，其能夠抑制癌細胞增殖、癌癥轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)，還通過激活5’ -AMP-活化蛋白激酶(AMPK)對糖尿病和新城代謝疾病具有極好的療效，即使其劑量小于傳統(tǒng)藥物用量；一種制備該衍生物的方法；以及一種含有該N1-環(huán)胺-N5-取代苯基雙胍衍生物作為活性成分的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]AMPK是一種酶，其功能在于控制代謝途徑，以維持營養(yǎng)供應(yīng)和能量需求之間的平衡，并由此維持細胞乃至整個身體的能量平衡。低血氧狀態(tài)或低血糖狀態(tài)下，細胞內(nèi)AMP/ATP比例提高，AMPK得到激活。激活后的AMPK引起脂肪酸氧化，以產(chǎn)生更大量的ATP，并抑制需要使用ATP的合成代謝。而且，激活A(yù)MPK提高了對胰島素的敏感度，抑制了肝臟中的葡萄糖聲稱，還提高了肌肉中的葡萄糖吸收。由于AMPK的作用，AMPK被當(dāng)作一種用于治療類型II糖尿病和代謝疾病的合適目標(biāo)。通過調(diào)節(jié)癌細胞和正常細胞中的能量代謝，AMPK抑制癌細胞增殖，并殺滅癌細胞。激活后的AMPK在癌細胞中展示出抗癌活性，能夠使mTORCl、P53、脂肪酸合成酶等磷酸化，從而調(diào)節(jié)細胞循環(huán)、細胞極性、自體吞噬、細胞凋亡等等。
[0003]二甲雙胍被用于治療非胰島素依賴型糖尿病(即，類型II糖尿病)，這是因為它對降低血糖極為有效，不會形成低血糖癥或高胰島素血癥，且能防止治療糖尿病的口服治療藥物之間的并發(fā)癥。最近幾年中，對二甲雙胍進行了大量研究。同時，據(jù)報告，二甲雙胍通過抑制線粒體電子傳導(dǎo)系統(tǒng)中的復(fù)合體I的作用，來激活A(yù)MP-激活蛋白激酶(AMPK)，以阻礙細胞內(nèi)的能量生產(chǎn)，并抑制產(chǎn)生生存必需蛋白的mT0R/S6Kl信號通路的激活，從而阻礙癌細胞增殖和腫瘤生長(Mol.Cancer Ther.9 `(5):1092-1099 (2010))。由此一來，二甲雙胍作為調(diào)節(jié)癌細胞代謝的抗癌藥劑，獲得了大量關(guān)注。而且，一項流行病學(xué)調(diào)查證實，在用二甲雙胍治療的病人中，癌癥發(fā)病率和癌癥死亡率降低(BMJ.330:1304-1305 (2005))。
[0004]與此同時，越來越多的臨床證據(jù)表明，癌癥干細胞參與了癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。所述癌癥干細胞指的是具有干細胞所固有的自我繁殖或分化能力的癌癥細胞。癌癥干細胞以0.2%的含量存在于癌組織中，其特征是緩慢的增殖。由于至今為止所開發(fā)的許多大量抗癌藥劑針對的都是增殖迅速的癌細胞，因此，當(dāng)以這些抗癌藥劑治療癌癥干細胞時，癌癥干細胞對傳統(tǒng)抗癌療法具有抗性，所得預(yù)后欠佳。另一方面，據(jù)報告，二甲雙胍選擇性地作用于乳癌細胞中的癌癥干細胞并移除癌癥干細胞，由此防止癌癥復(fù)發(fā)(Cancer Res.69(19):7507-11 (2009))。而且，據(jù)發(fā)現(xiàn)，通過抑制 Snaill、Slug、Twist、ZEB1/2 和 TGF_b這些與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，并促進E-鈣粘蛋白的表達以防止癌細胞進入EMT，二甲雙胍能夠干涉癌細胞的運動性和入侵，從而防止癌癥的轉(zhuǎn)移(Cell CyclelO: 7，1144-1151 (2011)， Cell Cycle9:18，3807-3814 (2010)， Cell Cycle9:22，4461-4468(2010))。
[0005]但是，二甲雙胍一般每天用藥三次，單劑約500mg或以上。因此，若要將二甲雙胍制成每日給藥一次的緩釋藥片，就需要能夠含有至少1500mg或以上二甲雙胍的藥片。這樣一來，藥片太大，病人難以吞服。此外，由于市面上目前有售的緩釋制型的單片藥片僅含有約750mg 二甲雙胍，因此需服用兩片或以上的緩釋制型藥片。此外，屬于同一雙胍類的苯乙雙胍，由于具有乳酸酸中毒等嚴(yán)重副作用，從上世紀(jì)70年代以來就被完全禁用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]技術(shù)問題
[0007]本發(fā)明的目的在于提供:一種新穎的雙胍衍生物，其對抑制癌細胞增殖、癌癥轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)高度有效，即使其用量低于傳統(tǒng)藥物；或一種其藥學(xué)上可接受的鹽；及其制備方法。而且，本發(fā)明的又一目的在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述化合物作為活性物質(zhì)，對降低血糖血脂濃度高度有效，因此能夠預(yù)防或治療糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、脂肪肝、高膽固醇血癥、冠狀動脈疾病、骨質(zhì)疏松癥、多囊卵巢綜合癥、代謝病癥等等。
[0008]解決方案
[0009]本發(fā)明的其中一個方面是提供一種如通式I所述的N1-環(huán)胺-N5-取代苯基雙胍衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010][通式I]
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成4至7元雜環(huán)烷基；n是O至5的整數(shù)；當(dāng)存在一個以上的R3時，每個R3都獨立地選自氫、鹵素、羥基、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、硝基、雜芳基、氰基、磺酸和氨磺?；磺襌1和R2,或R3,都獨立地被至少一種選自鹵素、羥基和Cu烷基的取代基取代或不取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚基和氮雜環(huán)丙基；n是O至5的整數(shù)；當(dāng)存在一個以上的R3時，每個&都獨立地選自氧、鹵素、羥基、CV6烷基、Cu烷氧基、CV6燒硫基、氣基、酸胺基、橫酰胺基、硝基、雜芳基、氰基、磺酸和氨磺酰基；且R1和R2,或R3,都獨立地被至少一種選自鹵素、羥基和Cu烷基的取代基取代或不取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚基和氮雜環(huán)丙基；n是O至3的整數(shù)；當(dāng)存在一個以上的R3時，每個R3，都獨立地選自氫*、鹵素、羥基、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6燒硫基、氣基、酸胺基、磺酰胺基、硝基、雜芳基、氰基、磺酸和氨磺?；?；且R1和R2,或R3,都獨立地被至少一種選自鹵素、羥基和Cu烷基的取代基取代或不取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成4至7元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和氮雜環(huán)庚基；11是0至3的整數(shù)；當(dāng)存在一個以上的R3時，每個R3都獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1^6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、雜芳基、磺酸和氨磺?；磺襌1和R2,或R3,都獨立地被至少一種選自鹵素、羥基和Cu烷基的取代基取代或不取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成3至8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌唳基、嗎琳基、喊嚷基、氣雜環(huán)庚基和氣雜環(huán)丙基、其中所述喊嚷基由Cu烷基所取代；n是O至3的整數(shù)；且當(dāng)存在一個以上的R3時，每個R3都獨立地選自氫、鹵素、羥基、C^6烷基、CV6烷氧基、CV6烷硫基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、硝基、雜芳基、氰基、磺酸、氨磺?；?，其中所述(V6烷基或Cu烷氧基都獨立地被鹵素或羥基所取代，所述氨基被Cp6烷基取代或不取代，所述酰胺基為乙酰胺，所述磺酰胺基為烷基磺酰胺，且所述雜芳基為四唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1和R2一起連接至氮原子以形成吡咯烷基或哌啶基是I或2 ;且當(dāng)存在一個以上的R3時，每個R3都獨立地選自氫、鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述通式I化合物為: N1-哌啶基-N5- (3-溴)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5-苯基雙胍；N1_哌啶基-N5- (3-甲基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-乙基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-羥基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5-(3-羥基甲基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5-(3-甲氧基)苯基雙胍；N1_哌啶基-N5- (4-氟)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (2-氟)苯基雙胍；N1_哌啶基-N5- (3-氟)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5- (4-氯)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4-氯)苯基雙胍；N1_吡咯烷基-N5- (3-氣)苯基雙狐；N1_喊唳基-N5- (3-氣)苯基雙狐；N1_氣雜環(huán)庚燒-N5- (3-氣)苯基雙胍；N1-嗎啉-N5- (3-溴)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5- (3-三氟甲基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-三氟甲基)苯基雙胍；N1-氮雜環(huán)丁烷-N5- (4-三氟甲基)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5- (4-三氟甲基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4-三氟甲基)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5-(3-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-雙氟甲氧基)苯基雙胍；N1-氮雜環(huán)丁烷-N5- (4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5- (4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-嗎啉-N5- (4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1- (4-甲基)哌嗪基-N5- (4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-氨基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4-雙甲基氨基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4-乙酰胺基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-乙酰胺基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4- (1H-四唑-5-yl))苯基雙胍；N1_哌啶基-N5- (3-甲基磺酰胺)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4-磺酸)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4-甲硫基)苯基雙胍；N1_哌啶基-N5- (4-氨磺酰基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3，5-雙甲氧基)苯基雙胍；N1_哌啶基-N5- (4-氟-3-三氟甲基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (4-氯-3-三氟甲基)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5- (3-氟-4-三氟甲基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-氟-4-三氟甲基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5-(4-氟-3-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5-(4-氯-3-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-氮雜環(huán)丁烷-N5- (3-氟-4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5- (3-氟-4-三氟甲氧基)苯基`雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-氟-4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-氮雜環(huán)丁烷-N5-( 3-氯-4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-吡咯烷基_N5_( 3-氯-4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5-(3-氯-4-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5-(2，4-雙氟)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3，4-雙氟)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3，5-雙氟)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3,5-雙氯)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (2,4-雙氯)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5- (3，4-雙氯)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3，4-雙氯)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-氯-5-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-吡咯烷基-N5- (3-溴-5-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3-溴-5-三氟甲氧基)苯基雙胍；N1-哌啶基-N5- (3，4，5-三氟)苯基雙胍；或N1-哌啶基-N5- (2，4，6-三氟)苯基雙胍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽是一種選自以下各項的酸的鹽:甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、延胡索酸、琥珀酸、琥珀酰胺酸、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸、蒽酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、二氯乙酸、氨氧基乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。
10.一種制造通式I化合物的方法、其特征在于，包括以下步驟:令如通式2所述的化合物在有機溶劑中與雙氰胺反應(yīng)、得到如通式3所述的化合物；令如通式3所述的化合物與通式4所述的化合物在水、有機溶劑或其混合物中反應(yīng)、得到通式I化合物:
11.一種含有根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物。
12.—種含有根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥學(xué)組合物，所述藥學(xué)組合物用于預(yù)防或治療一種選自以下各項的疾病:糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈疾病、骨質(zhì)疏松癥、多囊卵巢綜合癥、代謝綜合征、癌癥、肌肉疼痛、肌細胞損傷和橫紋肌溶解癥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥學(xué)組合物、其特征在于，所述糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥學(xué)組合物、其特征在于，所述對癌癥的治療包括抑制癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥學(xué)組合物、其特征在于，所述癌癥是一種選自以下各項的疾病:子宮癌、乳腺癌、胃癌、腦癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、血癌和肝癌。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥學(xué)組合物、其特征在于，所述藥學(xué)組合物制型為藥片、膠囊、藥丸、顆粒、粉末、注射劑或液體。
17.—種如通式I所述或根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療一種選自以下集合的疾病的藥物中的應(yīng)用:糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈疾病、骨質(zhì)疏松癥、多囊卵巢綜合癥、代謝綜合征、癌癥、肌肉疼痛、肌細胞損傷和橫紋肌溶解癥。
18.如權(quán)利要求17所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，所述糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
19.如權(quán)利要求17所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途、其特征在于，所述對癌癥的治療包括抑制癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
20.如權(quán)利要求19所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途、其特征在于，所述癌癥是一種選自以下各項的疾病:子宮癌、乳腺癌、胃癌、腦癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、血癌和肝癌。
21.如權(quán)利要求17所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途、其特征在于，所述藥學(xué)組合物制型為藥片、膠囊、藥丸、顆粒、粉末、注射劑或液體。
22.—種預(yù)防或治療疾病的方法、包括:以具有療效的劑量、向?qū)ζ溆行枰膶ο蠼o予根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項中通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其中所述疾病選自以下各項:糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈疾病、骨質(zhì)疏松癥、多囊卵巢綜合癥、代謝綜合征、癌癥、肌肉疼痛、肌細胞損傷和橫紋肌溶解癥。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法、其特征在于，所述糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法、其特征在于，所述對癌癥的治療包括抑制癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法、其特征在于，所述癌癥是一種選自以下各項的疾病:子宮癌、乳腺癌、胃癌、腦癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、血癌和肝癌。
26.根據(jù)權(quán)利要求22中通式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法、其特征在于，所述藥學(xué)組合物制型為藥片、膠囊、藥丸、顆粒、粉末、注射劑或液體。
【文檔編號】C07C277/02GK103827083SQ201280038931
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月8日
【發(fā)明者】金圣旭, 閔昌熙, 樸世煥, 金德 , 李枝鮮, 金用恩, 吳柱勳 申請人:韓諾生物制藥株式會社