Trpv4拮抗劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的螺氨基甲酸酯化合物，其中R1、(R2)Y、R3、R4、X和A具有說明書中給出的定義。本發(fā)明還提供包含所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，并涉及這些化合物作為TRPV4拮抗劑用于治療或預(yù)防與TRPV4失衡相關(guān)的癥狀的用途。
【專利說明】TRPV4拮抗劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及螺氨基甲酸酯類似物、包含所述螺氨基甲酸酯類似物的藥物組合物及其作為TRPV4拮抗劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]TRPV4是陽離子通道瞬時感受器電位(TRP)超家族的成員并通過熱活化，顯示了其在生理學(xué)溫度的自發(fā)性活性(Guler等，2002.J Neurosci22:6408-6414)。與TRPV4的多型活化性質(zhì)相一致地，通過涉及磷脂酶A2活化、花生四烯酸和環(huán)氧二十碳三烯酸產(chǎn)生的機理(Vriens 等，2004.Proc Natl Acad Sci U S AlOl: 396-401)，TRPV4 也被低滲和身體細胞應(yīng)激/壓力所活化(Strotmann等，2000.Nat Cell Biol2:695-702)。此外，在所提出的其它機理中，酪氨酸激酶活性也可調(diào)節(jié)TRPV4 (Wegierski等，2009.J Biol Chem.284:2923-33)。
[0003]降低的射血分?jǐn)?shù)和/或左心室擴張表明，心力衰竭導(dǎo)致左心室泵血進入外周循環(huán)的能力下降，其增加了該左心室舒張末期壓，從而導(dǎo)致了肺動脈血壓升高。其放置屏障，在危險時分開所述循環(huán)水環(huán)境和肺的肺泡空域。正如在充血性心力衰竭患者中所觀察到的，增強的肺動脈壓導(dǎo)致液體從肺循環(huán)流入肺泡腔，導(dǎo)致肺水腫/充血。
[0004]TRPV4 在肺中表達(Delany 等，2001.Physiol.Genomics4:165-174)并已被證明介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流入孤立的內(nèi)皮細胞和未受損的肺中(Jian等，2009Am J Respir Cell MolBiol38:386-92)。內(nèi)皮細胞導(dǎo)致毛細血管(其介導(dǎo)氧氣/ 二氧化碳交換并形成肺部屏障)的生成。TRPV4通道的 激活導(dǎo)致在培養(yǎng)中的內(nèi)皮細胞收縮以及體內(nèi)心血管塌陷(Willette等，2008J Pharmacol Exp Ther325:466_74),這至少部分是由于在所述屏障處的濾過增加從而引起肺水腫和出血(Alvarez等，2006.Circ Res99:988-95)。事實上,所述屏障的濾過增加是對增強的血管壓力和/或氣道壓力的應(yīng)答，該應(yīng)答依賴于TRPV4通道的活性(Jian等，2008Am J Respir Cell Mol Biol38:386-92)?？偟膩碚f，這表明在治療與肺充血有關(guān)的心力衰竭中，抑制TRPV4功能具有臨床益處。
[0005]其它的益處體現(xiàn)在基于肺的病理學(xué)中抑制TRPV4功能，該病理學(xué)表現(xiàn)為包括以下的癥狀:肺水腫/充血、感染、炎癥、肺重建和/或氣道反應(yīng)性改變。TRPV4和慢性阻塞性肺疾病(COPD)之間的遺傳聯(lián)系最近已被證實(Zhu等，2009.Hum Mol Genetics, 18:2053-62)，其表明在治療伴有或不伴有偶發(fā)性肺氣腫的COPD時TRPV4調(diào)節(jié)具有潛在療效。TRPV4活性的增加也是在呼吸機誘導(dǎo)的肺損傷中的關(guān)鍵驅(qū)動力(Hamanaka等，2007.Am JPhysiol293:L923-32)，并且表明TRPV4的激活可為構(gòu)成涉及急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺纖維化和哮喘的病理學(xué)基礎(chǔ)(Liedtke&Simon, 2004.Am J Physiol287:269-71)。也支持了 TRPV4阻滯劑在治療鼻竇炎以及過敏性和非過敏性鼻炎中的潛在臨床益處(Bhargave等，2008.Am J Rhinol22:7-12)。
[0006]已證明TRPV4參與了急性肺損傷(ALI)?；瘜W(xué)活化TRPV4破壞了肺泡間隔血液屏障，這可能導(dǎo)致了肺水腫(Alvarez等，Circ Res.20060ct27; 99 (9):988-95)。在已知引起或惡化人的ALI的過程中，TRPV4是必要的步驟(Hamanaka等，Am J Physiol Lung CellMol Physiol.2007 年 10 月；293 (4):L923-32)。
[0007]此外，近年來TRPV4已涉及到多種其它生理學(xué)/病生理學(xué)過程，TRPV4拮抗劑在其中可能提供顯著的臨床益處。這些包括多方面的疼痛(Todaka等，2004.J BiolChem279:35133-35138;Grant 等，2007.J Physiol578:715-733;Alessandr1-Haber等，2006.J Neurosci26:3864-3874)、遺傳性運動神經(jīng)兀疾病(Auer-Grumbach 等，2009.Nat Genet.PMID:20037588; Deng 等，2009.Nat Genet PMID: 20037587; Landour6 等，2009.Nat Genet PMID: 20037586)、心血管疾病(Earley 等，2005.Circ Res97:1270-9; Yang等，2006.Am.J Physiol.290: L1267-L1276)，以及與骨有關(guān)的障礙，包括骨關(guān)節(jié)炎(Muramatsu 等,2007.J.Biol.Chem.282:32158-67)、功能突變的遺傳增益(genetic gain)(Krakow 等，2009.Am J Hum Genet84:307-15; Rock 等，2008Nat Genet40:999-1003)和破骨細胞分化(Masuyama 等 2008.Cell Metab8:257-65)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在一個方面，本發(fā)明提供螺氨基甲酸酯類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽及包含它們的藥物組合物。
[0009]在第二方面，本發(fā)明提供式(I)化合物作為TRPV4拮抗劑的用途。
[0010]在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物在治療和預(yù)防與TRPV4失調(diào)相關(guān)的癥狀中的用途。
[0011]在又一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物在治療或預(yù)防動脈粥樣硬化、與腸道水腫有關(guān)的障礙、術(shù)后腹部水腫、局部和全身性水腫、液體潴留、膿毒癥、高血壓、炎癥、與骨有關(guān)的功能障礙和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、呼吸機誘導(dǎo)的肺損傷、高海拔誘導(dǎo)的肺水腫、急性呼吸 窘迫綜合征、急性肺損傷、肺纖維化、鼻竇炎/鼻炎、哮喘、膀胱過度活動癥、疼痛、運動神經(jīng)元疾病、功能障礙的遺傳增益、心血管疾病、腎功能不全、骨關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、結(jié)腸炎、腹瀉、腸道不規(guī)律(高反應(yīng)性/低反應(yīng)性)、大便失禁、過敏性腸綜合征(IBS)、便秘、腸道疼痛與痙攣、腹腔疾病、乳糖耐受不良以及腸胃氣脹中的用途。
[0012]所述TRPV4拮抗劑可單獨給藥或與一種或多種選自以下的其他治療劑結(jié)合給藥，例如內(nèi)皮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管肽酶抑制劑、血管加壓素受體調(diào)節(jié)劑、利尿劑、地高辛、β -阻滯劑、醛固酮拮抗劑、肌力藥(iontrope)、NSAIDS、一氧化氮供體、韓通道調(diào)節(jié)劑、毒蕈堿拮抗劑、留體抗炎藥、支氣管擴張劑、抗組胺劑、白細胞三烯拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非選擇性β -腎上腺素受體和α 1-腎上腺素受體雙重拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑和腎素抑制劑。
[0013]本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點在接下來的優(yōu)選實施方案詳述中被進一步描述。
[0014]發(fā)明詳述
[0015]本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:O
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: R1為氫、C1^3烷基或CH2OH ；
R2 為 CN ; R3為氫； X為N;
A 為(CH2)n-Het ；
或 A 為(CH2) n- (CRaRb) - (CH2) m-Het ； Ra為氫或CV3烷基，其中所述CV3烷基還可被一個或多個鹵素取代； Rb為Cp3烷基； 或Ra和Rb與它們所連接的碳原子一起形成C3_6環(huán)烷基； 或由Ra和Rb形成的所述C3_6環(huán)烷基中的一個碳原子可被氧替換，形成氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃基或四氫吡喃基； 或由Ra和Rb形成的所述C3_6環(huán)烷基中的一個碳原子可被氮替換，形成吡咯烷基或哌啶 基；
Het為
4.權(quán)利要求2的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中: R1為氫、C1^3烷基或CH2OH ；
R2 為 CN ; R3為氫； X為N;
A 為(CH2)n-Het ；
或 A 為(CH2) n- (CRaRb) - (CH2) m-Het ； Ra為氫或CV3烷基，其中所述CV3烷基還可被一個或多個鹵素取代； Rb為Cp3烷基； 或Ra和Rb與它們所連接的碳原子一起形成C3_6環(huán)烷基； 或由Ra和Rb形成的所述C3_6環(huán)烷基中的一個碳原子可被氧替換，形成氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃基或四氫吡喃基； 或由Ra和Rb形成的所述C3_6環(huán)烷基中的一個碳原子可被氮替換，形成吡咯烷基或哌啶 基；
Het為
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: R1為氫、C1^3烷基或CH2OH ；
R2 為 CN ; R3為氫； X為N;
A 為(CH2)n-Het ； Het為
6.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: R1為氫、C1^3烷基或CH2OH ；
R2 為 CN ; R3為氫； X為N;
A 為(CH2)n-Het ； Het為

7.權(quán)利要求1的化合物，其選自: 1-({(5S, 7S) -3- [3- (1，1- 二甲基乙基)-5-異---惡* 唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3- (3- (2-氰基丙-2-基)異-喝唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3- [5-(1, 1-二甲基乙基)-3-異惡唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- {[ (5S, 7S) -rJ-甲基_2_氧代_3_ (2-吡唳基甲基)-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基]甲基} -1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3- [2-甲基-2- (5-苯基-1, 3，4-噴二唑 _2_ 基)丙基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3- [2- (3-乙基-1, 2，4-.喝二唑 _5_ 基)-2-甲基丙基]_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- [ ((5S, 7S) -3- {[3-甲基-1- (2-嘧啶基)_3_吡咯烷基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- [ (1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[ (5S, 7S)-2-氧代-3-({1-[5-(三氟甲基)_3_ 吡啶基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3- [4-氯-3- (1，1- 二甲基乙基)-5-異貨惡.唑基]-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- [5-(三氟甲基)_2_吡啶基]_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -3-[6-(乙氧基)-3-吡唳基]-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3 - (5-乙氧基吡嚷-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)~7~甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； l-(((7S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-氣吡卩定_3_基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6- ( 二甲基氨基)吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； (2-(5-((5S，7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)_7_ 甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基)異嚅'唑-3-基)-2-甲基丙基)碳酸叔丁酯； 1-(((5S, 7S)-3-(3-(1-羥基-2-甲基丙_2_基)異喝<唑-5-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (4, 6- 二甲氧基吡卩定-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-乙氧基_4_甲基吡卩定-3-基)~2~氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3- (6-乙氧基-4-甲基噠嗪-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- (2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- (3- ( 二氟甲基)吡唳~2~基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； l-({(5S，7S)-3-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]_2_氧代_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； l-{[(5S，7S)-3-(2-{3-[l-(乙氧基)乙基]_1，2，4_ 喝.二唑 _5_ 基}_2_ 甲基丙基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S，7S)_7-甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -7-甲基-3-[3-(1-甲基乙基)_5_異-喝唑基]_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -7-甲基-3- [3- (2-甲基丙基)_5_異鳴.唑基]_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- {[ (5S, 7S) -3-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1 H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[ (5S, 7S) -3- (3-乙基-5-異*篆唑基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- {[ (5S, 7S) -3- (3-環(huán)丙基-5-異噴唑基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[ (5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- (3-苯基_5_異,惡唑基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基} -1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S)-3-[3-(l, 1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-7-甲基 _2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- [3-(三氟甲基)-5-異喝唑基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S7S) -3-[3-(1-氰基環(huán)丙基)-5-異.喝，唑基]~7~甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (3- (2-氟丙-2-基)異噴' 唑-5-基)-7-甲基-2-氧代_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (3-環(huán)丁基異唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1 -氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3-(3-(叔丁基)-4-甲基異._惡唑-5-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (4-(叔丁基),惡.唑-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1- (((5S, 7S) -3- (3-(叔丁基)-4-氟異.1*惡唑_5_基)~7~甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S, 7S)-3-(3-(1, 1-二氟乙基)異喝唑-5-基)~7~甲基_2_氧代-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S, 7S) -3- (3-(叔丁基)-4-甲基異*Si唑_5_基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1- (((5S，7S) -3- (3-(叔丁基)-4-氟異.嗔唑-5-基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S，7S)-3-(6-(叔丁基)噠嗪-3-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S，7S)-3-(5- (叔丁基)嘧啶-2-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3- (2-(叔丁基)-2H-1, 2，3-三唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S, 7S) -7-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)異惡唑-5-基)_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3-(1-(叔丁基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-3-(5-(叔丁基)吡嗪-2-基)-7_甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- (5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-3-(6-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶_3_基)_7_甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- (3-(丙-1-烯 _2_ 基)異勢唑-5-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1- (((5S, 7S) -3- (3，4- 二甲基異》惡<唑-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1- (((5S, 7S) -3- (3，4- 二甲基異》惡唑-5-基)_2_氧代-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-({3-[(5_氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-吲哚-6-甲腈；1-({3-[(5_氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({3-[(5_氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_7_基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S)-2-氧代-3-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) _2_氧代_3_[ (6_苯基_2_吡啶基)甲基]-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[((5S, 7S)-3-{2-甲基-2-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1, 2，4- P惡二唑-5-基]丙基}-2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S)-2-氧代-3-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- [ ((5S, 7S) -3- {[3- (4-氯苯基)-5-異^惡唑基]甲基} -2-氧代-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S，7S)-2-氧代-3-[(3-苯基-5-異喝》唑基)甲基]_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5] 癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3- [ (1-甲基-5-苯基-1H-吡唑_3_基)甲基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； l-{[(5S，7S)-3-({4-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基} -1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -2-氧代-3- [ (3-苯基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)甲基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) _2_氧代_3_[ (5_苯基_3_吡啶基)甲基]-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈三氟乙酸鹽； 4-氯-1- ({(5S, 7S) -3-[2-甲基-2- (3-苯基-1，2，4-胃惡二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3-[2-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-喝.二唑-5-基)丙基]_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3-[2-甲基-2- (3-苯基-1, 2，4-喝二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[((5S, 7S)-3-{2-甲基-2-[3-(1-甲基乙基)_1，2，4.喝二唑 _5_ 基]丙基}_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3- [2- (3-環(huán)戊基-1，2，4- P惡二唑 _5_ 基)-2-甲基丙基]_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；1-[((5S, 7S)-3-{2-甲基-2-[3-(5-嘧啶基)-1,2,4- 二唑 _5_ 基]丙基}_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[((5S, 7S)-3-{2-[3-(l, 1- 二甲基乙基)-1,2,4 ?惡.二唑-5-基]_2_ 甲基丙基}-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- [ ((5S, 7S) -3-{2-甲基 _2-[3-(三氟甲基)-1，2，4 喝二唑-5-基]丙基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S, 7S) -3-(2-甲基-2-{3-[(甲氧基)甲基]_1，2，4-,惡,二唑-5-基}丙基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[((5S, 7S) -3-{2-甲基-2-[3-(2-甲基丙基)_1，2，4-惡.二唑-5-基]丙基}_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S)-3-[2-甲基-2-(3-{[(l-甲基乙基)氧基]甲基}_1，2，4.?..二唑-5-基)丙基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；4-氯-1-[ ((5S, 7S) -2-氧代-3- {[4- (3-苯基-1, 2，4-喝二唑-5-基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；4-氯-1-[ ((5S, 7S)-3-{[4-(3-環(huán)戊基-1，2，4-，惡二挫_5_基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1_[ ((5S, 7S) -2-氧代-3- {[1- (2-吡唳基)-3-吡咯烷基]甲基} -1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H- 苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -2-氧代-3- [ (1-苯基-1H-1, 2，3-三唑-4-基)甲基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S)-3-{[1-(4-氰基苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S) -3- {[1- (4-氯苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S) -3- {[1- (3-氯苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S) -3- {[1- (4-甲基苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S)-3-{[1-(3-氰基苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S，7S)_2-氧代-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S) -3- {[1- (3-氟苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈；l-{[(5S，7S)-3-({l-[3-(甲氧基)苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲基)_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S)-3-{[1-(3-甲基苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3- [ (1-環(huán)己基-1H-1, 2，3-三唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； l-{[(5S，7S)-3-({l-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S) -3- {[1- (3-氯-5-氰基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[ (5S, 7S)-2-氧代-3-({1-[2-(三氟甲基)_4_ 吡啶基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S) -3- {[1-(3，5- 二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-{[(5S，7S)_2-氧代-3-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S) -3- {[1- (3-氰基-5-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[((5S, 7S)-7-甲基 -3-{[l-(l-甲基乙基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基]甲基}_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5R, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- [ (1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-[ ((5S, 7S) -3- {[1-(5-氯-3-吡啶基)-1H-1，2，3_三唑-4-基]甲基} -2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-3-(4-氯-3-(2-氰基丙-2-基)異嘴《唑-5-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S) -3- [4-溴-3- (1，1- 二甲基乙基)-5-異喝，唑基]~7~甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -1-甲基-3-[2-(甲氧基)-3-吡唳基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -3-[2, 6- 二(甲氧基)-3-吡唳基]-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-({(5S, 7S)-3-[4-甲基-6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- (((7S) -3- (3, 5_ 二氣吡卩定_2_基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (2-乙氧基嘧唳-5-基)~1~甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (5-氯-3-氟吡卩定-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- (5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (2-(叔丁基)B密卩定-5-基)~2~氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-7-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-氣_4_甲基吡卩定_3_基)~2~氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-3-(6-氣 _4_甲氧基吡卩定-3-基)-2_氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-乙氧基_4_甲基吡卩定-3-基)~2~氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (3-氯-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3-(3-乙基吡唳-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-3-(3, 5-二甲基吡嗪-2-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6- (2-氛基丙-2-基)吡唳-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；1-(((55，75)-3-(2-(叔丁基)嘧啶-5-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -7-甲基-3- [5-(甲氧基)-2-吡啶基]-2-氧代_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -3- [6-(乙氧基)-3-噠嗪基]-7-甲基-2-氧代_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- {[ (5S, 7S) -3- (3-氣_2_批卩定基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -7-甲基-3-[3-(甲氧基)-2-吡唳基]-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- [6-(三氟甲基)_3_吡啶基]_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- (((7S) -7-甲基-3- (6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) -3-[4, 6- 二(甲氧基)-3-吡唳基]~2~氧代_1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- ({(5S, 7S) _3_ [6_ (1-甲基乙基)-3-吡唳基]~2~氧代_1_氧雜_3_氣雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1-((7-(羥基甲基)-3- (6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -7-甲基-2-氧代-3- (4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (2- ( 二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-7-甲基-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (5- (2-羥基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (2- (2-羥基丙-2-基)嘧啶-5-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (5- ( 二甲基氨基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- {[ (5S, 7S) _2_氧代_3_ (喔吩并[2，3_b]吡唳-3-基甲基)-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1_{[(反式)-7_甲基-2-氧代-3-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； l-({(5S，7S)-3-[(3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶_2_基)甲基]_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲腈；和 l-{[(5S，7S)-3-(2-甲基-2-{3-[l-(甲氧基)乙基]_1，2，4 喝.二唑-5-基}丙基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- ((5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- ((4-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- ((5-乙氧基吡卩定~2~基)甲基)-rJ-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- ((4-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- ((5-氟吡卩定-2-基)甲基)-7_甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； l-(((5S，7S)-7-甲基-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； l-(((5S，7S)-7-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)_2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5 ]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S)-3-(5-(2-甲氧基丙-2-基)吡嗪_2_基)_7_甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙_2_基)吡嗪_2_基)_7_甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 二甲基次膦酸2-((2-(5-((5S，7S)-7-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基)吡嗪-2-基)丙-2-基)氧基)乙酷； 1-(((5S, 7S)-3-(5’_ 氟-4-甲基-[2，2’ -聯(lián)吡啶]-5-基)-7_ 甲基 _2_ 氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -7-甲基-3- (4-甲基-6-嗎啉代吡啶_3_基)-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (5- (2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1-(((5S, 7S) -3-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 1- (((5S, 7S) -3- (6-環(huán)丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，其為l-(((5S，7S)-3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-7-甲基_2_氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為1_(((5S，7S)-3-(5-(2-羥基丙_2_基)吡嗪-2-基)-7-甲基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-7-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中任一項的化合物及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
11.治療以下疾病的方法:動脈粥樣硬化、與腸道水腫有關(guān)的障礙、術(shù)后腹部水腫、局部和全身性水腫、液體潴留、膿毒癥、高血壓、炎癥、與骨有關(guān)的功能障礙和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、呼吸機誘導(dǎo)的肺損傷、高海拔誘導(dǎo)的肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、肺纖維化、鼻竇炎/鼻炎、哮喘、膀胱過度活動癥、疼痛、運動神經(jīng)元疾病、功能障礙的遺傳增益、心血管疾病、腎功能不全、骨關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、結(jié)腸炎、腹瀉、腸道不規(guī)律(高反應(yīng)性/低反應(yīng)性)、大便失禁、過敏性腸綜合征(IBS)、便秘、腸道疼痛與痙攣、腹腔疾病、乳糖耐受不良及腸胃氣脹，該方法包括向有此需要的患者給藥權(quán)利要求1-9中任一項的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物是口服給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物是靜脈內(nèi)給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物通過吸入進行給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法,其中所述疾病為充血性心力衰竭。
16.根據(jù)權(quán)利要求11 的方法，其中所述疾病為急性肺損傷。
【文檔編號】C07D498/00GK103732583SQ201280039690
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年6月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月17日
【發(fā)明者】C.布魯克斯, M.張, H.S.埃達姆, K.B.古德曼, M.哈蒙德, M.A.希爾菲克, T.H.霍安格, J.R.帕特森, P.斯托伊, G.葉 申請人:葛蘭素史密斯克萊知識產(chǎn)權(quán)（第2 號）有限公司