金屬酶抑制劑化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了具有金屬酶調(diào)節(jié)活性的化合物、以及治療由這些金屬酶介導(dǎo)的疾病、病癥或其癥狀的方法。
【專利說明】金屬酶抑制劑化合物
【背景技術(shù)】
[0001]活的有機體已經(jīng)形成了特異性地輸入金屬、將其運輸至細(xì)胞內(nèi)儲存位點并最終將其運輸至使用位點的緊密調(diào)節(jié)過程。金屬比如鋅和鐵在生物體系內(nèi)最重要的功能之一是實現(xiàn)金屬酶的活性。金屬酶是將金屬離子結(jié)合至酶活性位點并利用金屬作為催化過程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金屬酶。
[0002]金屬酶的功能高度依賴于酶的活性位點中金屬離子的存在。已經(jīng)良好意識到，與活性位點金屬離子結(jié)合并使其失活的試劑大大降低酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的時期降低某些金屬酶的活性。例如，蛋白質(zhì)TIMP (金屬蛋白酶的組織抑制劑)與多種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性位點中的鋅離子結(jié)合，從而抑制酶活性。制藥工業(yè)在治療劑的設(shè)計中已經(jīng)使用相同的策略。例如，唑類抗真菌劑氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(vor i conazol e )含有1- (I，2，4-三唑)基團，其與目標(biāo)酶羊毛甾醇脫甲基酶的活性位點中存在的血紅素鐵結(jié)合，從而使該酶失活。另一個實例包括結(jié)合鋅的氧廂酸基團，其已被引入到大多數(shù)已公開的基質(zhì)金屬蛋白酶和組蛋白脫乙?；傅囊种苿┲?。另一個實例是結(jié)合鋅的羧酸基團，其已被引入到大多數(shù)已公開的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑中。
[0003]在臨床上安全且有效的金屬酶抑制劑的設(shè)計中，對于特定的靶標(biāo)和臨床適應(yīng)癥使用最合適的金屬結(jié)合基團是至關(guān)重要的。如果使用結(jié)合弱的金屬結(jié)合基團，效力可能未達(dá)最佳。另一方面，如果使用結(jié)合非常緊密的金屬結(jié)合基團，對目標(biāo)酶的選擇性相對于相關(guān)金屬酶可能未達(dá)最佳。缺乏最佳的選擇性可以是臨床毒性的原因，因為對這些靶標(biāo)外金屬酶產(chǎn)生非預(yù)期的抑制。這種臨床毒性的一個例子是人藥物代謝酶例如細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑類抗真菌劑例如氟康唑和伏立康唑的非預(yù)期的抑制。據(jù)信這種靶標(biāo)外的抑制主要是由目前采用的1_(1，2，4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位點中的鐵不加區(qū)別地結(jié)合造成的。這一點的另一個例子是在許多基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的臨床試驗中觀察到的關(guān)節(jié)痛。該毒性被認(rèn)為是與因氧肟酸基團與靶標(biāo)外活性位點中的鋅不加區(qū)別地結(jié)合而引起的靶標(biāo)外金屬酶的抑制有關(guān)。
[0004]因此，對可以實現(xiàn)更好的效力與選擇性平衡的金屬結(jié)合基團的探索仍然是重要的目標(biāo)，并且對實現(xiàn)解決當(dāng)前治療和預(yù)防疾病、病癥及其癥狀方面未滿足的需求的治療劑和方法是意義重大的。
[0005]殺菌劑是作用于保護(hù)和治愈植物免受農(nóng)業(yè)相關(guān)真菌造成的損害的天然或合成來源的化合物。通常，沒有在所有情況下均可用的單一的殺菌劑。因此，正在研究制造可能具有更好的性能、更容易使用且成本更低的殺菌劑。
[0006]本公開內(nèi)容涉及以下所示的式I的化合物及其衍生物、和其作為殺菌劑的用途。本公開內(nèi)容的化合物可以針對子囊菌綱(ascomycetes)、擔(dān)子菌綱(basidiomycetes)、半知菌綱(deuteromycetes)和卵菌綱(oomycetes)提供保護(hù)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明涉及化合物(例如在本文所述化合物中的任意者)、調(diào)節(jié)金屬酶活性的方法以及治療疾病、病癥或其癥狀的方法。上述方法可以包括本文的化合物。
[0008]—方面是式I的化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物或其鹽，其中:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被0、1、2或3個獨立的R3取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被0、1、2或3個獨立的鹵素取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是任選地被O、1、2或3個獨立的氟取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是2，4-二氟苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是任選地被0、1、2或3個獨立的R3取代的芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的芳基烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的雜芳基烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的雜芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的芳基烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中: R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的芐基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中: R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的-CH2-雜芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中: R5是任選地被O、1、2或3個獨立的R3取代的-CH2-CF2-芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是以下化合物之一: 1-(5- (4-氯-2-氟節(jié)氧基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(I)； 1-(5-(2,4- 二氟節(jié)氧基)批卩定-2-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(2)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (3-氟節(jié)氧基)批卩定-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(3)； 1-(5- (4-氯節(jié)氧基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(4)； 4-(6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶_3_基氧基)苯甲腈(5); 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (4-氟苯氧基)批卩定-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(6)； 1-(5- (4-氯苯氧基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(7)；2-(2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(8)； 4-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(9); 4-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(10); 2-(2,4- 二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-苯氧基吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(11);或 2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1- (5- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)批啶-2-基)丙-2-醇(12)； 1-(4-((2,4-二氟芐基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(13)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1，1-二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1- (5-(乙烯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(14)； 4-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批唳_3_基)硫代)甲基)-3-氟苯甲臆(15); 4-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(2Η_ 四唑 _2_ 基)丙基)吡唳_3_基)硫代)甲基)-3_氟苯甲腈(16); 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)-2-氟苯甲臆(17); 2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1- (5- ((2, 2, 2- 二氟乙基)硫代)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-((4-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(19)； 2-(2，4-二氟苯基)-1, 1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(20)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3-(IH-四唑-1-基)-1-(5- ((4-(三氟甲氧基)芐基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(21)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(22)； 1-(5-((2,3-二氟芐基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(23)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- ((2-氟-4- (二氟甲基)芐基)氧基)批啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(24)； 2-(2, 4-二氟苯基)-1, 1-二氟-3_(1H-四唑-1-基)-1-(5-((3-(2，2, 2-二氟乙氧基)芐基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(25)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((3-(三氟甲基)芐基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(26)； 1-(5- ((4-氯-3-氟芐基)氧基)吡唳-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(27)；.1-(5-((3,4-二氟芐基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(28)； .2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆-3-基)氧基)乙臆(29)； . 1-(5-(芐氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(30)； . 1-(5-(芐氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (2H-四唑-2-基)丙-2-醇(31)； .1-(5- ( 丁 -2-炔-1-基氧基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(32)； . 1-(5- ( 丁 -2-炔-1-基氧基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (2H-四唑-2-基)丙-2-醇(33)； . 2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-1-(5-((3-甲氧基芐基)氧基)吡唳-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(34)； . 1-(5-((3, 5-二氟芐基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(35)； .1-(5-((3,5-二氟芐基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(2Η_四唑-2-基)丙-2-醇(36)； . 2-(2，4-二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(37)； . 2-(2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3_(2Η_四唑-2-基)丙-2-醇(38)； . 1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(39)； .1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡唳-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3_ (2Η-四唑-2-基)丙-2-醇(40)； .2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-1-(5-((4-甲氧基芐基)氧基)吡唳-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(41)； .2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-異丙氧基吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(42)； .2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-異丁氧基吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(43)； .1-(5- ((2，3- 二氟芐基)氧基)吡唳-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-醇(44)； .1-(5- ((2，3- 二氟芐基)氧基)吡唳-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(45)； .2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-((2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(46)；.2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- ((I, I, 1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(47)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (2H-四唑-2-基)-1-(5- ((I, I, 1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(48)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(噻吩_2_基甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(49)； 6-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)煙腈(50)； 6- (((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3- (2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)煙腈(51)； 3-(((6-(2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批P? _3_基)氧基)甲基)苯甲臆(52); 3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)甲基)苯甲臆(53); 2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(54)； 4-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯 甲腈(55)； 4-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(56); 4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(57); 4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(58)； 3-(((6-(2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-4-氟苯甲腈(59); 2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-((3，5-二氟批P定-2-基)甲氧基)批P定-2-基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(60)； 6-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)甲基)煙臆(61)； 6-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)煙腈(62)； 1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-3_(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(63)； 1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡唳-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)_1，1-二氟-3_(2Η_四唑-2-基)丙-2-醇(64)； 5-(((6-(2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(65); 5-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(2Η_ 四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(66);3-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(67); 3-(((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3- (2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(68); 2- (4-氯-2-氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5-異丁氧基吡啶-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(69)； 2-(4-氯-2-氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5-異丁氧基吡啶-2-基)-3- (2H-四唑-2-基)丙-2-醇(70)； 2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1- 二氟-3_(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(71)； 2-(4-氣 _2_ 氣苯基)-1，1- 二氣 _3_ (2H-四唑-2-基)~1~ (5- (2, 2, 2- 二氣乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(72)； 5-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈(73); 5-(((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3- (2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈(74); 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(75)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(76)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (3-氟苯氧基)吡唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(77)； 3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)氧基)苯甲臆(78)； 4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)氧基)苯甲臆(79)； 4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)批P? _3_基)氧基)苯甲臆(80 )； 4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)-2-氟苯甲臆(81)； 4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑_2_基)丙基)批唆-3-基)氧基)-2-氟苯甲臆(82)； 4-(((6-(2-(2, 4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡P? _3_基)氧基)甲基)苯甲臆(83); 1-(5- (3-氯苯氧基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(84)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(IH-四唑-1-基)丙-2-醇(85)；1-(5-(3, 4- 二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2, 4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1H_ 四唑-1-基)丙-2-醇(86)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(87)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (2-氟苯氧基)吡唳-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(88)； 4-((6-(2-(2, 4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆-3-基)氧基)-3-氟苯甲臆(89 )； 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡P? _3_基)氧基)-3-氟苯甲臆(90 )； 2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)乙酸甲酯(91); 1-(5- ((3-氯-5- (二氟甲基)批卩定~2~基)氧基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)_1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(92)； 6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)煙腈(93)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2- 基)丙-2-醇(94)； 1-(5-((5-氯吡卩定-2-基)氧基)吡唳-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(95); 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)氰基吡啶(96)； 2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(嘧唳-2-基氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(97)； 1-(5-((5-氯嘧卩定-2-基)氧基)吡唳-2-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(98)； 1-(5-((5-溴嘧卩定-2-基)氧基)吡唳-2-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(99)； 5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)嘧啶-2-甲腈(100); 6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)煙醛(101)； (E) -6- ((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟 _2_ 羥基-3- (1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)煙醛O-甲基肟(102); (E) -6- ((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟 _2_ 羥基-3- (1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)煙醛O-芐基肟(103)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- ((3-氟-5- ( 二氟甲基)吡唳~2~基)氧基)批啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(104)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)嘧唳~2~基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(105)；1-(5-((5-溴吡卩定-2-基)氧基)吡唳-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(106)； 2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)噻唑-5-甲腈(107)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-(喹啉-2-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(108)； 1-(5- ((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(109); 1-(5-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(110)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((6-(三氟甲基)吡P? _3_基)氧基)吡唳~2~基)丙-2_醇(111)； 5-((6-(2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羥基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)氰基吡啶(112)； 1-(5- ((5-氯批P定-2-基)甲氧基)批P定-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(113)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(114)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(115)； 1- (5- ((6-氯批卩定-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(116)； 1-(5- ((2-氯批P定-4-基)甲氧基)批P定-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(117)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(118)； 1- (5- (2, 2_ 二氣_2_苯基乙氧基)吡唳-2-基)~2~ (2，4_ 二氣苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(119)； 1-(5-(2-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-2，2-二氟乙氧基)吡唳-2-基)-2-(2, 4-二氟苯基)_1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(120)； 1- (5- (2- (4-氣苯基)-2, 2~ 二氣乙氧基)吡唳~2~基)~2~ (2, 4- 二氣苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(121)； 4-(2-((6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)-1，1- 二氟乙基)苯甲臆(122)； 1- (5- (2- (4- (二氟甲氧基)苯基)_2_氟乙氧基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)_1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(123)； 2_ (2, 4- 二氣苯基)-1, 1- 二氣-1- (5- (2-氣_2_苯基乙氧基)吡唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(124)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物通過與金屬形成一種或多種以下類型的化學(xué)相互作用或鍵而獲得對于金屬酶的親和力:σ鍵、共價鍵、配位-共價鍵、離子鍵、η鍵、δ鍵或反饋鍵相互作用。
21.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物與金屬結(jié)合。
22.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物與鐵、鋅、血紅素鐵、錳、鎂、硫化鐵簇、鎳、鑰或銅結(jié)合。
23.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物抑制選自細(xì)胞色素Ρ450家族、組蛋白脫乙酰酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環(huán)氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶類。
24.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物抑制選自4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨基肽酶N、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、GABA氨基轉(zhuǎn)移酶、HIF-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙?；讣易?、HIV整合酶、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)RNA連接酶、羊毛留醇脫甲基酶(CYP51 )、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黃嘌呤氧化酶的酶。
25.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物抑制選自1-脫氧-D-木酮糖-5-磷酸還原異構(gòu)酶(DXR)、17-a羥化酶/17，20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞色素P4502A6、D-Ala D-Ala連接酶、多巴胺β -羥化酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺?；h(huán)化酶、乙二醛酶、血紅素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-雙加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脫甲?；?、磷酸二酯酶VI1、釋放酶、視黃酸羥化酶(CYP26)、TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)、UDP-(3_0-(R-3-羥基十四?；?)_Ν_乙酰葡糖胺脫乙?；?LpxC)、血管粘附蛋白-1 (VAP-1)、和維生素D羥化酶(CYP24)的酶。
26.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為與金屬結(jié)八口 ο
27.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為與鐵、鋅、血紅素鐵、錳、鎂、硫化鐵簇、鎳、鑰或銅結(jié)合。
28.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為抑制選自細(xì)胞色素P450家族、組蛋白脫乙酰酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環(huán)氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶類。
29.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為抑制選自4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨基肽酶N、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、GABA氨基轉(zhuǎn)移酶、HIF-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙?；讣易?、HIV整合酶、HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)RNA連接酶、羊毛留醇脫甲基酶(CYP51)、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黃嘌呤氧化酶的酶。
30.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物抑制(或被鑒別為抑制)羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項所述的化合物，其中所述化合物被鑒別為具有針對目標(biāo)有機體的活性范圍(例如，白色念珠菌(C.albicans) MIC〈0.25 μ g/mL)。
32.—種組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物和農(nóng)業(yè)可接受的載體。
33.一種治療或預(yù)防植物中或植物上的金屬酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括使權(quán)利要求I所述的化合物與植物或種子接觸。
34.一種抑制植物上的微生物中的金屬酶的活性的方法，包括使權(quán)利要求1~31中任一項所述的化合物與植物或種子接觸。
35.一種治療或預(yù)防植物中或植物上的真菌疾病或病癥的方法，包括使權(quán)利要求1~31中任一項所述的化合物與植物或種子接觸。
36.一種治療或預(yù)防植物中或植物上的真菌生長的方法，包括使權(quán)利要求1~31中任一項所述的化合物與植物或種子接觸。
37.一種抑制植物中或植物上的微生物的方法，包括使權(quán)利要求1~31中任一項所述的化合物與植物或種子接 觸。
38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，還包括選自氟環(huán)唑、戊唑醇、氟喹唑、粉唑醇、葉菌唑、腈菌唑、環(huán)唑醇、丙硫菌唑和丙環(huán)唑的唑類殺菌劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，還包括選自肟菌酯、唑菌胺酯、肟醚菌胺、氟嘧菌酯和嘧菌酯的嗜球果傘素殺菌劑。
【文檔編號】C07D401/14GK103781775SQ201280040388
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月19日
【發(fā)明者】W·J·胡克斯特拉, C·M·耶茨, R·J·肖茨英格爾, M·洛索, Z·A·巴肯, M·薩倫伯杰 申請人:威爾金制藥有限公司