5-環(huán)烷基-或5-雜環(huán)基-煙酰胺的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1至R4在說(shuō)明書(shū)中定義，并且涉及其藥用鹽、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途，所述藥物用于治療和／或預(yù)防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病，例如尤其是異常脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病。
【專(zhuān)利說(shuō)明】5-環(huán)烷基-或5-雜環(huán)基-煙酰胺
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及作為HDL-膽固醇升高劑的5-環(huán)烷基-或5-雜環(huán)基-煙酰胺，其制備，含有其的藥物組合物以及其作為治療活性物質(zhì)的用途。
[0002]本發(fā)明的化合物是HDL-膽固醇升高劑并且因此可以用于治療性和/或預(yù)防性治療如異常脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的疾病和病癥。
[0003]動(dòng)脈粥樣硬化及其有關(guān)的冠心病是工業(yè)化世界中的最主要死因。已經(jīng)顯示冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與某些血漿脂質(zhì)水平強(qiáng)烈相關(guān)。脂質(zhì)是通過(guò)脂蛋白在血液中運(yùn)輸?shù)?。脂蛋白的總體結(jié)構(gòu)是中性脂質(zhì)(甘油三酯和膽固醇酯)的核心和極性脂質(zhì)(磷脂類(lèi)和非酯化的膽固醇)的外殼。有3種不同種類(lèi)的血漿脂蛋白，它們的核心脂質(zhì)含量不同:富含膽固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL);同樣富含膽固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL);和富含甘油三酯(TG)的極低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它們不同的漂浮密度或大小而分離。
[0004]高LDL-膽固醇(LDL-C)和甘油三酯水平與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，而高水平的HDL-膽固醇(HDL-C)與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。
[0005]還沒(méi)有整個(gè)令人滿意的HDL-升高療法。煙酸可以顯著提高HDL，但是有降低順從性的嚴(yán)重耐受性問(wèn)題。纖維酸和HMG CoA還原酶抑制劑僅不大地(10-12% )升高HDL-膽固醇。結(jié)果，對(duì)于能夠顯著升高血漿HDL水平的耐受性良好的藥劑存在明顯未滿足的醫(yī)學(xué)需要。
[0006]因此，HDL-膽固醇升高劑可用作藥物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)、外周血管疾病(peripheral vascular disease)、異常脂血癥(dyslipidemia)、高 β 脂蛋白血癥(hyperbetalipoproteinemia)、低 α 脂蛋白血癥(hypoalphalipoproteinemia)、高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia)、家族性的高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia)、心血管疾病(cardiovascular disorders)、絞痛(angina)、缺血(ischemia)、心臟缺血(cardiac ischemia)、卒中(stroke)、心肌梗死(myocardial infarction)、再灌注損傷(reperfusion in jury)、血管成形再狹窄(angioplastic restenosis)、高血壓(hypertension),和糖尿病的血管并發(fā)癥、血糖控制的改善(improvement of glycemiccontrol)、肥胖癥(obesity)或內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)。
[0007]另外，HDL-膽固醇 三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP) / ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸、煙酸、含煙酸或其它HM74a激動(dòng)劑的制劑、離子交換樹(shù)脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。
[0008]因此，本發(fā)明的目的是提供作為強(qiáng)力HDL-膽固醇升高劑的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式I化合物對(duì)可用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病和病癥的治療和/或預(yù)防非常有用，即式I化合物可以特別用于治療和/或預(yù)防異常脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病。本發(fā)明的目的也是提供在增加HDL-濃度的治療活性濃度下不與CBl受體相互作用的化合物。這是因?yàn)镃Bl受體配體可以抵消HDL-膽固醇升高劑的治療效用，因?yàn)镃Bl受體的激動(dòng)劑和拮抗劑兩者都具有導(dǎo)致副作用的潛在可能。
[0009]發(fā)明詳述
[0010]除非另外指出，闡明下列定義以舉例說(shuō)明和定義此處用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
[0011]在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”用來(lái)指由I至7個(gè)、尤其是I至4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
[0012]術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，是指I至20個(gè)碳原子、特別是I至16個(gè)碳原子、更特別地是I至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
[0013]術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”或“Cf烷基”，單獨(dú)或組合地，表示具有I至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，尤其是具有I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且更特別地是具有I至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈的C_7_烷基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戍基、異構(gòu)的己基和異構(gòu)的庚基，尤其是乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
[0014]術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”或“(V7-烷氧基”是指基團(tuán)R’ -O-,其中R’是低級(jí)烷基并且術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”具有之前給出的含義。低級(jí)烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，尤其是甲氧基。
[0015]術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基烷基”或“CV7-烷氧基_。卜7_烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其被如上定義的低級(jí)烷氧基單-或多取代。低級(jí)烷氧基烷基的實(shí)例是例如-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-o-ch3、-CH2-O-CH2-CH3和本文特別例舉的基團(tuán)。更特別地，低級(jí)烷氧基烷基是甲氧基乙基。
[0016]術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或“C3_7-環(huán)烷基”表示含有3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，更特別地為環(huán)丙基。
[0017]術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基烷基”或“c3_7-環(huán)烷基-CV7-烷基”是指如上所定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的氫原子中的至少一個(gè)被環(huán)烷基代替。在特別令人感興趣的低級(jí)環(huán)烷基烷基中有環(huán)丙基甲基。
[0018]術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特別令人感興趣的。更特別地，鹵素是指氟和氯。
[0019]術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鹵代烷基”或“鹵素-Cu-烷基”是指被鹵素、特別地被氟或氯、最特別地被氟單-或多取代的低級(jí)烷基。低級(jí)鹵代烷基的實(shí)例是例如，-cf3、-chf2、-ch2c1、-ch2cf3、-CH (CF3) 2、-CF2-CF3^-CH2-CH2-CF3、-CH (CH3) -CF3和本文特別例舉的基團(tuán)。特別令人感興趣的是基團(tuán)三氟甲基(-CF3)和2，2，2_三氟乙基(-CH2CF3)。
[0020]術(shù)語(yǔ)“氰基”是指基團(tuán)-CN。
[0021]術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指飽和或部分不飽和的3_、4_、5_、6-或7-元環(huán)，其可以包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O和S的雜原子。雜環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜0基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、_唑烷基、異11唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、環(huán)氧乙烷基、噻二唑烷基、氧雜環(huán)丁基、二氧雜環(huán)戊基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基和硫代嗎啉基。特別感興趣的是二氫吡喃基基團(tuán)。[0022]術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳族5-或6-元環(huán)，其可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、0和S的原子。雜芳基的實(shí)例是例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異Bi唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、(I?唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、囉二唑基、丨if三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”也包括包含兩個(gè)5-或6-元環(huán)的雙環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)是芳族的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧或硫的原子，如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、吡唑并[l，5_a]吡啶基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4] ?喔嗪基。特別感興趣的雜芳基是異卩悪唑基、吡唑基、I!!二唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
[0023]“異構(gòu)形式”是特征在于具有相同的分子式但在它們的原子連接的性質(zhì)上或次序上或它們的原子的空間排列上不同的化合物的所有形式。特別地，異構(gòu)形式在它們的原子的空間排列上不同，并且也可以被稱(chēng)為“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體被稱(chēng)為“非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體”，并且作為不可重合的鏡像的立體異構(gòu)體被稱(chēng)為“對(duì)映體”，或者有時(shí)稱(chēng)為旋光異構(gòu)體。與四個(gè)不等同取代基連接的碳原子被稱(chēng)為“手性中心”。
[0024]術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，并且它們不擁有任何不希望的自身的性質(zhì)。所述鹽用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特別是鹽酸，以及有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、N-乙?；腚装彼岬刃纬?。因此，優(yōu)選的“藥用鹽”包括式I的化合物的乙酸鹽、溴化物、氯化物、甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。此外，藥用鹽可以通過(guò)無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿加入游離酸制備。得自無(wú)機(jī)堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。得自有機(jī)堿的鹽包括，但是不限于以下物質(zhì)的鹽:伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹(shù)月旨，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪等。式I的化合物也可以以?xún)尚噪x子的形式或水合物的形式存在。特別優(yōu)選的式I的化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
[0025]本發(fā)明涉及式I的化合物
[0026]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R1是C3_7-環(huán)烷基-CV7-烷基或鹵素_c卜7_烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式I的化合物，其中R1是鹵素-Cf烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中R2是C3_7-環(huán)烷基或C4_7-環(huán)烯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中R2是環(huán)戊基或環(huán)戊烯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中R2是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基具有3至7環(huán)原子，包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O和S的雜原子并且是飽和的或部分不飽和的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中R3是 -(CH2)m-苯基，其中苯基是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代:(^_7-烷基，羥基，C^7-烷氧基，氰基，C3_7_環(huán)烷基，C3_7_環(huán)烷基_。卜7_烷基，1?素和齒素-Ch-烷基,并且m選自O(shè)或I,或 -(CH2)n-雜芳基，其中雜芳基是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代=Ch-烷基，羥基，C^7-烷氧基，氛基，C3_7_環(huán)烷基，C3_7_環(huán)烷基烷基，鹵素和鹵素-C1--烷基，并且η選自O(shè)或I。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中R3是 -(CH2)n-雜芳基，其中雜芳基是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代=Ch-烷基，羥基，C^7-烷氧基，氛基，C3_7_環(huán)烷基，C3_7_環(huán)烷基烷基，鹵素和鹵素-C1--烷基，并且η選自O(shè)或I。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中R3是 -(CH2)n-雜芳基，所述雜芳基選自由以下各項(xiàng)組成的組:異_唑基，吡唑基，^!二唑基，噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基，并且是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自由以下各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代:Ci_7-烷基,羥基，CV7-烷氧基,氰基，C3_7-環(huán)烷基，C3_7-環(huán)燒基_C卜7_烷基，1?素和鹵素-C^7-烷基，并且η選自O(shè)或I。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中R3是Ci_7-烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中R4是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，選自由以下各項(xiàng)組成的組: 5-環(huán)己-1-烯基-N-吡啶-3-基-6-` (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， 5-環(huán)己-1-烯基-N-乙基-N-異丙基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)_煙酰胺， 5-環(huán)己-1-烯基-6- (2,2,2-三氟-乙氧基)-N- (3-三氟甲基-[I，2，4] P遞二唑-5-基甲基)_煙酰胺， 5-環(huán)己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4] _二唑_5_基甲基)_煙酰胺， 5- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-N- (3-三氟甲基-[I，2，4] _二唑-5-基甲基)-煙酰胺， 5-環(huán)己基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， 5-環(huán)戊-1-烯基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， 5-環(huán)戊基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， 5-環(huán)戊基-N-噠嗪-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， 5-環(huán)戊基-N-吡啶-2-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， 5-環(huán)戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-N-(3-三氟甲基-[1，2，4] ig二唑-5-基甲基)_煙酰胺， 5-環(huán)戊基-N- (3-甲氧基-異_唑-5-基甲基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺，5-環(huán)己基-N- (3-甲氧基-異"惡挫-5-基甲基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺，5-環(huán)己基-N-(3-甲基-[1，2，4]卩惡二唑-5-基甲基)-6-(2，2，2_三氟-乙氧基)-煙酰胺，.5-環(huán)己基-N-(l-環(huán)丙基甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)己基-N- (2-環(huán)丙基-噻唑-4-基甲基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-(1-環(huán)丙基甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N- (2-環(huán)丙基-噻唑-4-基甲基)-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)己基-N-嘧啶-5-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)己基-N-噠嗪-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)己基-N-嘧啶-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-嘧啶-5-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-嘧啶-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， N- (4-氰基-苯基)-5-環(huán)己基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， N- (4-氰基-苯基)-5-環(huán)戊基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-噠嗪-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)己基-N-吡嗪-2-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-吡嗪-2-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， 及其藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，選自由以下各項(xiàng)組成的組: .5-環(huán)戊-1-烯基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-吡啶-3-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-嘧啶-5-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-嘧啶-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， .5-環(huán)戊基-N-噠嗪-4-基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-煙酰胺， 及其藥用鹽。
14.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的式I的化合物和藥用載體和/或輔劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β脂蛋白血癥，低α脂蛋白血癥,高膽固醇血癥,高甘油三酯血癥,家族性的高膽固醇血癥,心血管疾病如絞痛，缺血，心臟缺血，卒中，心肌梗死，再灌注損傷，血管成形再狹窄，高血壓，和糖尿病的血管并發(fā)癥，血糖控制的改善，肥胖癥或內(nèi)毒素血癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其用作藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β脂蛋白血癥，低α脂蛋白血癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，家族性的高膽固醇血癥,心血管疾病如絞痛,缺血,心臟缺血,卒中，心肌梗死,再灌注損傷,血管成形再狹窄，高血壓,和糖尿病的血管并發(fā)癥,血糖控制的改善,肥胖癥或內(nèi)毒素血癥。
18.用于治療和/或預(yù)防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病的方法，所述方法包括向人類(lèi)或動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的式I的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的式I的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β脂蛋白血癥，低α脂蛋白血癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，家族性的高膽固醇血癥，心血管疾病如絞痛，缺血,心臟缺血,卒中，心肌梗死,再灌注損傷,血管成形再狹窄，高血壓,和糖尿病的血管并發(fā)癥，血糖控制的改善，肥胖癥或內(nèi)毒素血癥，尤其是用于治療和/或預(yù)防異常脂血癥，動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病。
20.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的式I的化合物的方法，所述方法包括 a)將式II的化合物與式III的胺在偶聯(lián)劑存在下在堿性條件下偶聯(lián)
【文檔編號(hào)】C07D413/12GK103796997SQ201280044132
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月12日
【發(fā)明者】尤偉·格雷瑟, 斯蒂芬·勒韋爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司