作為磷酸二酯酶抑制劑的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制劑。更具體地，本發(fā)明涉及作為1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物的化合物、制備這類化合物的方法、包含這類化合物的組合物及其治療用途。
【專利說明】作為磷酸二酯酶抑制劑的1 -苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生
物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制劑。更具體地，本發(fā)明涉及1-苯基-2-吡啶基烷基醇(alkyl alcohols)的衍生物、制備這類化合物的方法、包含這類化合物的組合物及其治療用途。
【背景技術(shù)】
[0002]氣道阻塞是許多嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。引起氣道阻塞的事件包括氣道壁水腫、粘液產(chǎn)生增加和炎癥。
[0003]用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘和COPD的藥物目前通過吸入給藥。吸入途徑優(yōu)于全身給藥的優(yōu)點(diǎn)之一是，可能直接在作用部位遞送藥物、減少全身性副作用，從而產(chǎn)生更快速的臨床應(yīng)答和更高的治療比。
[0004]吸入用皮質(zhì)類固醇是當(dāng)前用于哮喘的維持性治療選擇，并且與支氣管擴(kuò)張劑β2-激動劑一起用于急性征狀緩解，它們形成所述疾病的當(dāng)前療法的主流。COPD的當(dāng)前控制主要是借助于使用吸入用抗膽堿能藥和吸入用β2_腎上腺素受體激動劑進(jìn)行支氣管擴(kuò)張治療的對癥治療。但是，皮質(zhì)類固醇不像它們對于哮喘那樣減少對于COPD的炎癥應(yīng)答。
[0005]由于用于治療炎癥 性呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘和COPD的抗炎作用而已經(jīng)被廣泛研究的另一類治療劑是以酶類磷酸二酯酶(PDE)的抑制劑為代表，特別是磷酸二酯酶4型(在下文中被稱作TOE4)的抑制劑。
[0006]在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了多種作為TOE4抑制劑起作用的化合物。但是，第一代的幾種TOE4抑制劑例如咯利普蘭和吡拉米司特的有用性，已經(jīng)由于它們的不希望的副作用而受到限制。所述副作用包括:由于它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的TOE4的作用而引起的惡心和嘔吐，和由于對胃的胃壁細(xì)胞中的TOE4的作用而引起的胃酸分泌。
[0007]已經(jīng)廣泛研究了所述副作用的原因。
[0008]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PDE4以代表其不同構(gòu)象的兩種不同形式存在，分別稱為:高親合力咯利普蘭結(jié)合位點(diǎn)或HPDE4，其尤其存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃壁細(xì)胞中，和低親和力咯利普蘭結(jié)合位點(diǎn)或 LPDE4(Jacobitz, S 等人 Mol.Pharmacol, 1996，50, 891-899)，其存在于免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中。盡管兩種形式似乎都表現(xiàn)出催化活性，但是它們在對抑制劑的敏感性方面有所不同。具體地，對LPDE4具有較高親合力的化合物表現(xiàn)出較小的誘導(dǎo)副作用(例如惡心、嘔吐和胃液分泌增加)的傾向。
[0009]對靶向LPDE4的研究已經(jīng)導(dǎo)致第二代TOE4抑制劑例如羅氟司特的選擇性的輕微改善。盡管如此，為了實(shí)現(xiàn)可接受的副作用特性，以低劑量施用羅氟司特。
[0010]在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了作為TOE4抑制劑起作用的其它化合物類別。
[0011]例如，EP1634606公開了酮衍生物如苯并呋喃或1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物以及其它。
[0012]W09402465公開了以下通式的酮衍生物以及其它[0013]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物、其在吡啶環(huán)上的N-氧化物、及藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，



2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(IC)的化合物，

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中的任一項所述的式(I)化合物，其中Z選自下列: -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-NH-(CO)-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-O-(CH2)n-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)-SO2-； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-(CO)-O-(CH2)n[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-(CO)-NH-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-NR9-(CH2)n-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-SO2-NH-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-NH-(CO)-(CO)-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-O-(CO)-(CH2)n-[4]； -[3]-CH2-X-[4],其中 X 是基團(tuán)[5]-S- (CO)-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-NR9-(CH2)n-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-NR8-SO2-(CH2)n-[4]； -[3]-CH2-X-[4],其中 X 是基團(tuán)[5]-O-SO2-[4]； -[3]-CH2-X-[4]，其中 X 是基團(tuán)[5]-NH-(CO)-NH-[4]；
-[3]-CHR7-NH-(CO)-J-[4]； -[3]-CH2CH2-K-[4]，其中 K 是基團(tuán)[6]-NH-(CO)-[4]； -[3]-CH2CH2-K-[4]，其中 K 是基團(tuán)[6]-S02-[4]； -[3]-CH2CH2-K-[4]，其中 K 是基團(tuán)[6]-O-(CO)-[4]； _[3]-Υ-[4]，其中 Y 是基團(tuán)[3]-(CO)-[4]； _[3]-Y-[4]，其中 Y 是基團(tuán)[3]-NR9-(CH2)n-[4]； _[3]-Υ-[4]，其中 Y 是基團(tuán)[3]-S-(CH2)n-[4]； _[3]-Υ-[4]，其中 Y 是基團(tuán)[3]-(CO)-NH-[4]； _[3]-Y-[4]，其中 Y 是[3]-O-(CH2)n-[4]； _[3]-Y-[4]，其中 Y 是[3]-CH=CH-SO2-[4]；
-[3]-CHR26-NR27-SO2-[4]；
-[3]-CHR6-CH2-[4]；-[3]-C (OH) (OH)-[4];和
-[3]-C (CH3) (R5)-O-(CO)-[4]。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項所述的式(I)化合物，所述化合物是在吡啶環(huán)上的N-氧化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項所述的式(I)’化合物，所述化合物是式(I)的化合物，其中碳(I)的絕對構(gòu)型是下文顯示的絕對構(gòu)型:


6.式⑴的化合物，其選自: (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基苯氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基苯磺?；?乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3，4- 二甲氧基苯基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-4-(2-(節(jié)氧基擬基氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)乙基)-3, 5- 二氯吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((4-甲氧基苯氧基)擬基氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3，4- 二甲氧基節(jié)氧基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- ((3，4- 二甲氧基芐基)(甲基)氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； 。3，5- 二氯-4- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)_丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基芐基氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3，4- 二甲氧基芐基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- ((3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)-節(jié)氧基)擬基氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)_乙基)吡啶1-氧化物； .4- ((S) -2- ((R) -2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)_4_ (二氟甲氧基)苯基)乙基)-3，5- 二氯吡唳1-氧化物； . 4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)~4~ ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)-3, 5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3，4- 二甲氧基苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3，4- 二甲氧基芐基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3-(環(huán)丙基甲氧基)_4_(甲基橫酸氨基)節(jié)氧基)擬基氧基)-乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3，4- 二甲氧基芐基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3，4- 二甲氧基苯基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (4-(甲基磺酰氨基)芐基氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- ((4-氨基芐基)(甲基)氨甲酰氧基)-2- (3-(環(huán)丙基-甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)_3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)芐基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-3，5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(甲基(4-硝基芐基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； .3，5- 二氯-4- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((S) _2_ (甲基磺酰氨基)-3- (4-(甲基磺酰氧基)苯基)丙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)芐氧基)-3-氧代丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (N- (2-(甲氧基羰基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)_乙基)吡啶1-氧化物； . 3，5- 二氯-4- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)-4-(甲硫基)丁酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-3，5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)芐基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-3，5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)芐基)(甲基)氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-3，5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)芐基)(甲基)_氨甲酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-3，5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-((4-甲氧基-3-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯氧基)羰基氧基)_乙基)吡啶1-氧化物；(S)-3，5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(甲基(4-(甲基磺酰氨基)芐基)氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2-(甲氧基羰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2-(甲基磺?；?苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)_乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氨基 )乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- (2-苯甲酰氨基乙酰氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)乙基)_3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -4- (2- (2- (4-氨甲?；郊柞０被?乙酰氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)_3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)_乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- (2- (3-乙酰氨基-4-甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)-3, 5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4- (N-甲基氨磺?；?苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (N- (4-(甲氧基羰基)芐基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- (2- (3- (N- (2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)_4_甲氧基-苯甲酰氨基)乙酸氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)乙基)-3，5-二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；(S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2-甲氧基-4-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- (2- (3- (N- (2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-4-甲氧基-苯甲酰氧基)乙酸氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)乙基)-3，5-二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (N- (3，4- 二甲氧基苯基)氨磺?；?乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (N- (3，4- 二甲氧基苯基)氨磺?；?乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- (3- (4-乙酰氨基苯基)丙酰氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)_3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3- (4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酰氧基)_乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (2- (4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氧基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)乙基)_吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (5- (N-(環(huán)丙基甲基)甲基磺酰氨基)-2-羥基苯甲酰氧基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；(S)-3，5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(2-氧代-2-苯基乙酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (N- (3，4- 二甲氧基芐基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-4-(2-(2-(芐氧基)乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)乙基)_3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3- (4-(甲硫基)苯基氨基)_3_氧代丙酸氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3- (3，4- 二甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸氧基)乙基)吡啶1-氧化物；(S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3- (3，4- 二甲氧基苯氧基)_3_氧代丙酸氧基)乙基)吡啶1-氧化物； ` 3，5_ 二氯-4-((S)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2- ((R) -2- (3，4- 二甲氧基苯基磺酰氨基)-4-(甲硫基)丁酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (N- (4-(甲硫基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5-二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (N- (3，4- 二甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-3, 5- 二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基-N- (2-嗎啉代乙基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((4-甲氧基苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3-甲氧基苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡唳1-氧化物；` (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((2-甲氧基苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S)-3，5- 二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(苯基硫代擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3- ( 二甲基氣基)苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- ((2-氯苯基硫基)擬基氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)~4~ ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- ((4-氯苯基硫基)擬基氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)~4~ ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- ((2-氟苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- ((3-氟苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((5-氟-2-甲氧基苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((4-(三氟甲基)苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3-(三氟甲基)苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((2-(三氟甲基)苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3，4- 二甲氧基苯磺酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-3，5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(2，2_ 二羥基-2-(4-硝基苯基)乙酸氧基)乙基)吡唳1_氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- ((4-氟苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；(S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3-(甲基磺酸氣基)苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4- ( 二甲基氨基)苯基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4- (N-甲基氨磺?；?苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2，5- 二甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-(甲基磺?；?苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-(甲硫基)苯基氨基)-2-氧代乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((2，5- 二甲氧基苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5-二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3- (3，4-二甲氧基苯基)服基)乙酸氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2-(4-乙氧基_3-(3-(2_甲氧基乙基)服基)苯基橫酸氨基)乙酸氧基)_乙基)吡唳1_氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- ((4-(甲基磺酰氨基)苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2-甲氧基_4_硝基苯基氨基)-2-氧代乙酸氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)丙酰氧基)_乙基)吡啶1-氧化物；(S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((4-(甲基磺酸氣基)苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- ((3-氯苯基硫基)擬基氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)~4~ ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3-(環(huán)丙基甲氧基)~4~ (甲基橫酸氨基)苯基硫基)擬基氧基)-乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-硝基苯磺?；?乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3- (3，5- 二甲氧基苯氧基)_3_氧代丙酸氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((2，4- 二甲氧基苯基硫基)擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((3- (N- (2-嗎琳代乙基)甲基橫酸氣基)苯基硫基)擬基氧基)-乙基)吡唳1-氧化物； (S)-3，5- 二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(苯氧基擬基氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-4-(2-(2-(苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)乙基)-3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- (2-(苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)乙基)-3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲?；蚧?乙酰氧基)乙基)_吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯甲?；蚧?乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (3-氧代-3-苯氧基丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3- (N-甲基氨磺?；?苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2- (4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (2- (2- (4-(環(huán)丙基甲氧基)_3_ (甲基磺酰氨基)_苯基)乙酰氧基)乙酸氧基)~2~ (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2- (2-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； .4- ((S) -2- ((R) -5-乙酰氧基-2- (3，4- 二甲氧基苯基磺酰氨基)戊酰氧基)_2_ (3-(環(huán)丙基甲氧基)_4_( 二氟甲氧基)苯基)乙基)_3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2- (4-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2- (3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3-(甲基磺酰氧基)苯甲?；蚧?乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基 )苯甲酰氧基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4-甲氧基-3- (N- (2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲?；蚧?-乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (2- (4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(嗎啉代甲基)-苯甲酰氧基)乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3- ( 二甲基氨甲酰基)苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； . 3，5- 二氯-4- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((S) -2- (3- (二甲基氨甲?；?苯基磺酰氨基)-3_甲基丁酰氧基)乙基)_吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (3- ( 二甲基氨甲酰基)-4_甲氧基苯基磺酰氨基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； . 4- ((2S) -2- (3-(乙酰基硫基)-3-甲基-2-(苯基磺酰氨基)丁酰氧基)-2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)_4_( 二氟甲氧基)苯基)乙基)_3，5- 二氯吡唳1-氧化物； (S)-3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (3-(苯磺?；?丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； .3，5- 二氯-4- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((R) -2- (N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S，Z) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)-苯基)-2- (3-(苯磺?；?丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S，E) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)-苯基)-2- (3-(苯磺?；?丙烯酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；. 3，5- 二氯-4- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((S) -2- (N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； . 3，5- 二氯-4- ((S) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- ((R) -2- (3- (二甲基氨甲?；?-N_甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； .3, 5-二氯-4-((S)-2-(3_(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； . 3，5- 二氯-4- ((R) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)_2_ ((S) -2- (N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； . 3，5- 二氯-4- ((R) -2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)_2_ ((R) -2- (N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； . 3, 5-二氯-4-((R)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-( (R)-2-(3-( 二甲基氨甲?；?-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； . 3, 5-二氯-4-((R)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-2-(3-(二甲基氨甲酰基)-N-甲基苯基磺酰氨基)丙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； 及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
7.式(ID)的化合物、其在吡啶環(huán)上的N-氧化物、及藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物

8.在權(quán)利要求1-6中定義的式(I)化合物或在權(quán)利要求7中定義的式(ID)化合物與第二種藥物活性組分的組合，所述第二種藥物活性組分選自β 2-激動劑、皮質(zhì)類固醇和抗毒蕈堿劑的類別。
9.藥物組合物，其包含在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的式(I)化合物、或在權(quán)利要求7中定義的式(ID)化合物、或根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
10.在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的式(I)化合物、或在權(quán)利要求7中定義的式(ID)化合物，用作藥物。
11.在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的式(I)化合物、或在權(quán)利要求7中定義的式(ID)化合物，用于預(yù)防和/或治療以氣道阻塞為特征的呼吸道疾病例如諸如哮喘或C0PD。
12.在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的式(I)化合物、或在權(quán)利要求7中定義的式(ID)化合物，用于預(yù)防和/或治療變應(yīng)性鼻炎。
13.在權(quán)利要求1-6中的任一項中定義的式(I)化合物、或在權(quán)利要求7中定義的式(ID)化合物，用于預(yù)防和/或治療特應(yīng)性皮炎。
14.裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物。
15.試劑盒，其包含權(quán)利要求9的藥物組合物和裝置，所述裝置可以是單次劑量或多次劑量干粉吸入器、定量吸入器或軟霧型霧化器。
【文檔編號】C07D213/69GK103827088SQ201280046755
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】E·阿爾馬尼, G·阿馬里, C·卡帕爾迪, O·埃斯波西托, I·佩雷托 申請人:奇斯藥制品公司