新型細胞凋亡誘導化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物:其中R1、R2、R3、R4和R5尤其獨立地選自H、任選取代的支鏈或直鏈C1-C12烷基、鹵素原子和C1-C12鹵烷基，且其中A代表單鍵或任選取代的C1-C6亞烷基，其尤其可用于治療人腫瘤。
【專利說明】新型細胞凋亡誘導化合物
[0001]本發(fā)明涉及磺?；虼鷨徇?3-甲酰胺化合物、它們的制備方法以及它們用于治療人腫瘤的用途。
[0002]用放射療法和/或抗癌藥治療癌癥通常與提高的細胞凋亡機制相關聯(lián)。但是，治療抗性是癌癥治療中的共同特征。這與癌細胞發(fā)生凋亡的能力降低相關。
[0003]細胞凋亡是細調的生物過程。在癌細胞的情況下，凋亡平衡傾向于細胞存活?？沟蛲鲂灾饕獨w因于參與凋亡級聯(lián)的蛋白質中的量變(表達)和/或質變(突變)。為了達到全范圍凋亡，涉及不同的非專屬信號通路。通過不同作用物調節(jié)這些通路，但共享共同的端點，即半胱天冬酶原-3和半胱天冬酶原-7分別活化成半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7，它們是效應子半胱天冬酶。一旦活化，這些半胱天冬酶裂解觸發(fā)凋亡過程的其它底物。
[0004]已經(jīng)測試了誘導癌細胞凋亡的不同方法。這些方法通常使用小分子。
[0005]但是，由于正常細胞也對凋亡敏感，這些小分子可能不方便地也殺死正常細胞。這一點構成臨床上使用此類分子的主要注意事項。
[0006]因此，能夠誘導腫瘤細胞凋亡又對正常細胞具有降低的效應的新型化合物的開發(fā)在腫瘤治療領域中具有突出的興趣。
[0007]在現(xiàn)有技術中，已經(jīng)研究了具有磺?；虼鷨徇?3-甲酰胺結構的幾種化合物，尤其是關于它們的抗癌活性。
[0008]例如，US2002/015 6074、W02010/007027和 W098/34918 描述了可用于治療由基質金屬蛋白酶(MMP)介導的疾病的化合物。Almstead等人(J.Med.Chem.1999，Vol.42，η。22，4547-4562)描述了噻嗪-和 thiazepine-基 MMP 抑制劑?，F(xiàn)有技術的另外幾個文獻描述了表現(xiàn)出磺酰基硫代嗎啉-3-甲酰胺結構的已知為TACE/MMP抑制劑的化合物TM1-1和apratastat。
[0009]但是，上述化合物無一表現(xiàn)出細胞凋亡誘導活性。
[0010]本發(fā)明的目的之一是提供在納摩爾范圍內對腫瘤細胞具有強細胞凋亡誘導活性的新型細胞凋亡誘導化合物。
[0011]本發(fā)明的另一目的是提供對正常細胞具有降低的細胞毒性或甚至沒有細胞毒性的新型細胞凋亡誘導化合物。
[0012]本發(fā)明的另一目的是提供能夠活化半胱天冬酶原-3和半胱天冬酶原-7的化合物。
[0013]本發(fā)明涉及式⑴的化合物:
[0014]
【權利要求】
1.式⑴的化合物:
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R3選自由以下構成的組:
_H， -任選取代的支鏈或直鏈C1-C12烷基， -任選取代的支鏈或直鏈C2-C12鏈烯基， -鹵素原子，
-C1-C12 iif烷基， -(CH2)aRa，其中a為I至12且Ra選自由任選取代的C6-Cltl芳基、任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C2-C6雜環(huán)烷基和任選取代的C1-Cltl雜芳基構成的組，和-(CH2)bRb,其中b和Rb如權利要求1中定義。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R3選自由以下構成的組:
_H， -任選取代的支鏈或直鏈C1-C12烷基， -任選取代的支鏈或直鏈C2-C12鏈烯基， -鹵素原子，
-C1-C12 iif烷基， -(CH2)aRa，其中a為I至12和1^選自任選取代的C3-C12環(huán)烷基和任選取代的C2-C6雜環(huán)烷基，和 -(CH2)bRb,其中b和Rb如權利要求1中定義。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的化合物，其中％、R2>R3> R4和R5獨立地選自由以下構成的組:
_H， -任選取代的支鏈或直鏈C1-C12烷基， -鹵素原子，和 -C1-C121? 烷基。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的式(II)的化合物:
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項的式(I1-1)的化合物:
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物，其中R3選自由H、甲基、乙基、丙基、異丙基、十二烷基、溴甲基、三氟甲基和氟基構成的組。
8.根據(jù)權利要求1至6中任一項的式(II-2)的化合物:
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中HR4和R5獨立地選自:H和甲基。
10.根據(jù)權利要求1至5中任一項的式(II-3)的化合物:
11.根據(jù)權利要求10的化合物，其中1^、1?3和R5獨立地選自:H、甲基和異丙基。
12.根據(jù)權利要求1至5和8至11中任一項的化合物，其中R1=Ry
13.根據(jù)權利要求1至5和8至11中任一項的化合物，其中R2=R4。
14.根據(jù)權利要求1至13中任一項的化合物，其選自下列化合物:
15.包含根據(jù)權利要求1至14中任一項的化合物的藥劑。
16.根據(jù)權利要求1至14中任一項的化合物，其用于治療和/或預防人腫瘤。
17.根據(jù)權利要求1至14中任一項的化合物的制備方法，包括偶聯(lián)2，2-二甲基-3-硫代嗎啉酸和式(III)的化合物的步驟:
【文檔編號】C07D279/12GK103998435SQ201280048666
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年10月4日 優(yōu)先權日:2011年10月4日
【發(fā)明者】馬克·洛佩茲, 伊夫·科萊特, 林達·梅齊, 讓-米歇爾·布魯內爾, 塞巴斯蒂安·庫姆斯 申請人:法國國家健康醫(yī)療研究院, 國家科學研究中心, ?？怂?馬賽大學, 保利·卡梅特研究院