用于抑制11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1的化合物及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種用于抑制人11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)的新型化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含所述化合物的藥物組合物。該公開(kāi)的用于抑制人11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)的化合物和包含該化合物的藥物組合物具有優(yōu)異的活性和溶解度，且在配制和轉(zhuǎn)移中更有效。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于抑制11 β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶1的化合物及包含該化合物的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于抑制人ll-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶I型(ΙΙβ-HSDl)的新型化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含所述化合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]ll-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶I型(11 β_羥基類(lèi)固醇脫氫酶I)糖皮質(zhì)激素(人體中為皮質(zhì)醇，嚙齒類(lèi)動(dòng)物中為皮質(zhì)酮)是一種逆調(diào)節(jié)激素，它會(huì)抵抗胰島素的作用(DallmanMF, Strack AM, Akana SF 等人，1993 ;Front Neuroendocrinol 14, 303-347)。這會(huì)控制與糖異生作用相關(guān)的糖原酶的表達(dá)，并且通過(guò)從肌肉釋放氨基酸(降低蛋白質(zhì)合成，并增加蛋白質(zhì)水解)，以及從脂肪組織釋放甘油(增加脂分解)來(lái)增加底物供給。糖皮質(zhì)激素在前脂肪細(xì)胞分化成能夠儲(chǔ)存甘油三酸酯的成熟脂肪細(xì)胞中也是重要的(Bujalska IJ等人，1999 ;Endocrinologyl40，3188-3196)。這在由“壓力”誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素與中央型肥胖相關(guān)的疾病狀態(tài)中可能是關(guān)鍵的，其中中央型肥胖本身是2型糖尿病、高血壓和心血管疾病的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素(Bjorntorp P and Rosmond R, 2000 ; Int.J.0besity24, S80-S85)。
[0003]糖皮質(zhì)激素的活性不僅受皮質(zhì)醇分泌的控制，而且在組織水平上通過(guò)ll-β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶、IIPHSDI(激活可的松)和lli3HSD2(使皮質(zhì)醇失活)受非活性的可的松和活性的皮質(zhì)醇的細(xì)胞內(nèi)互變控制(Sandeep TC and Walker BR, 200ITrends inEndocrinol&Metab.12，446-453)。異構(gòu)體 11-β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶 I 型(Il^HSDl)在肝臟、脂肪組織、腦、肺和其他糖皮質(zhì)激素組織中表達(dá)，是治療多種疾病(諸如糖尿病、肥胖和與年齡相關(guān)的認(rèn)知性紊亂)的潛在靶點(diǎn)，這些疾病能夠通過(guò)減少糖皮質(zhì)激素的作用得到改善(Seckl 等人 2001 ；Endocrino1gy 142,1371-1376)。
·[0004]作為局部糖皮質(zhì)激素療效中重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，11 PHSDl的作用及因此產(chǎn)生的肝臟葡萄糖已經(jīng)得到證實(shí)(Jamieson等人2000 ;J.Endocrinol, 165,685-692)。非活性的可的松和活性的皮質(zhì)醇的細(xì)胞內(nèi)互換機(jī)制在人體中可能是重要的事實(shí)最初通過(guò)以生胃酮(抗?jié)兯幬?，既抑?1 PHSDl又抑制lli3HSD2)治療來(lái)證實(shí)(Walker BR等人，1995 J.Clin.Endocrinol.Metab.80,3155-3159)。這導(dǎo)致增加的胰島素敏感性，胰島素敏感性的增加指示Ili^HSDl可以通過(guò)降低活性糖皮質(zhì)激素的組織水平來(lái)控制胰島素的效果(Walker BR 等人，1995 J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。此外，關(guān)于化合物通過(guò)抑制11 PHSDl對(duì)2型糖尿病具有治療作用的研究最近已經(jīng)被積極開(kāi)展(Ji Seon Part 等人，biological pharmacology, Ant1-diabetic and ant1-adipogeniceffects of a novel selectivellβ hydroxysteroid dehydrogenase typelinhibitor,2_ (3-benzoyl)-4-hydroxy-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-2-yl-l-phenylethanone (KR-66344) , 2011 ；Sundbom M 等人，Inhibition ofIlbeta HSDlwith theS-phenylethylaminothiazolone BVT116429increases adiponectin concentrations andimproves glucose homeostasis in diabetic KKAy mice, BMC Pharmacology2008 ；8:3 (12February2008) ；Clarence Hale 等人，Chem Bio / Drug Des2008 ；71:36-44 ；ClarenceHale 等人，Diabetes, Obesity and Metabolismll:2009,109-117 ；G.Hollis R.Huber,2010 ；Diabetes, Obesity and Metabolisml3:1-6,2011:Clarence Hale 等人，J.Med.Chem.2010，53，4481-4487)。
[0005]臨床上，庫(kù)欣綜合征與過(guò)量的皮質(zhì)醇有關(guān)，皮質(zhì)醇與葡萄糖耐量、中央型肥胖(通過(guò)該貯庫(kù)中前脂肪細(xì)胞的分化刺激造成)、血脂異常和高血壓相關(guān)。庫(kù)欣綜合征明顯地顯示與代謝綜合征有多種相似之處。盡管代謝綜合征一般與過(guò)量循環(huán)的皮質(zhì)醇水平無(wú)關(guān)(Jessop DS 等人，2001 ； J.Clin.Endocrinol.Metab.86,4109-4114)，但是組織內(nèi)異常高的IliiHSDl活性預(yù)期將具有相同的作用。對(duì)胖人而言，盡管其血漿皮質(zhì)醇水平低于或者與瘦人對(duì)照組相似，但是其皮下脂肪的11 β HSDl活性大大增加(Rask E等人，2001 ;J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。同樣,與代謝綜合征相關(guān)的中央脂肪與皮下脂肪相比顯示更高的 11 β HSDl 活性。(Bujalska IJ 等人，1997 ；Lancet349,1210-1213)。因此，人們認(rèn)為糖皮質(zhì)激素、11 β HSDl和代謝綜合征之間存在關(guān)聯(lián)。
[0006]11 β HSDI敲除小鼠對(duì)血漿葡萄糖水平缺乏做出減弱的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的糖異生酶活性的響應(yīng)或?qū)毫蚍逝肿龀鼋档偷奶瞧べ|(zhì)激素誘導(dǎo)的糖異生酶活性的響應(yīng)(Kotelevtsev Y 等人，1997 ；Proc.Natl.Acad.Sci USA94,14924-14929)。這表明抑制11 β HSDI在降低2型糖尿病的血漿葡萄糖和肝葡萄糖輸出中是有用的。此外，這些小鼠表達(dá)抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白譜，該譜顯示低的甘油三酸酯水平、增加的HDL膽固醇和增加的阿樸脂蛋白 Al 水平(Morton NM 等人，2001 ；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。此種表型是由脂肪分解代謝酶和PPARa的肝表達(dá)的增加造成的。此外，這表明IlMSDl的抑制在治療代謝綜合征的血脂異常中是有用的。
[0007]代謝綜合征和1 1 β HSDl之間關(guān)系的最可靠的實(shí)證來(lái)自最近對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)表達(dá)11 β HSDl 的研究(Masuzaki H 等人，2001 ;Science294，2166-2170)。當(dāng) 11 β HSDl 在脂肪細(xì)胞特異性啟動(dòng)子的控制下表達(dá)時(shí)，11 PHSDl轉(zhuǎn)基因小鼠顯示高脂肪水平的皮質(zhì)酮、中央性肥胖、胰島素抵抗型糖尿病、高血脂和神經(jīng)性貪食。最重要的是，在這些小鼠的脂肪中增加的11 β HSDl水平與在糖尿病個(gè)體中觀察到的那些相似。脂肪11 β HSDl活性和血漿皮質(zhì)酮水平正常，但是皮質(zhì)酮的肝門(mén)靜脈水平提高3倍。這被認(rèn)為是在肝臟中代謝效能的原因。
[0008]很清楚地，小鼠通過(guò)僅在脂肪中以與肥胖人相似的水平過(guò)表達(dá)IlMSDl能夠完全模仿代謝綜合征。
[0009]IliiHSDl組織分布廣泛，且與糖皮質(zhì)激素受體的組織分布重疊。因此，抑制IliiHSDl在許多生理學(xué)/病理學(xué)中可以潛在地對(duì)抗糖皮質(zhì)激素的作用。廣泛公開(kāi)IliiHSDl存在于人體骨骼肌中，且糖皮質(zhì)激素對(duì)抗針對(duì)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)和葡萄糖新陳代謝的膜島素的合成代謝作用(Whorwood CB 等人，2001 ； J.Clin.Endocrinol.Metab.86,2296-2308)。因此，骨骼肌可能是基于11 PHSDl治療的重要靶點(diǎn)。
[0010]糖皮質(zhì)激素也可能降低胰島素的分泌，惡化糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胰島素抵抗的作用。胰島表達(dá)11 PHSDl，且生胃酮能夠抑制11-脫氫皮質(zhì)酮對(duì)胰島素釋放的作用(DavaniB等人，2000 J.Biol.Chem.275,34841-34844)。因此，在糖尿病的治療中，11 β HSDl抑制劑不僅可以在組織水平上對(duì)胰島素抵抗起作用，而且可以提高胰島素自身的分泌。
[0011]骨骼發(fā)育和骨功能也受糖皮質(zhì)激素作用的調(diào)節(jié)。11 β HSDl存在于人骨的破骨細(xì)胞和造骨細(xì)胞中，以生胃酮治療健康的志愿者顯示骨再吸收下降，骨形成指標(biāo)不變(CooperMS等人2000 ;Bone27，375-381)。抑制骨中11 PHSDl的活性可以用作骨質(zhì)疏松癥治療中的保護(hù)機(jī)制。
[0012]糖皮質(zhì)激素也可能參與眼病，諸如青光眼。已經(jīng)顯示IIPHSDI會(huì)影響人眼內(nèi)壓，預(yù)期抑制IIPHSDI可以緩解與青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓升高(Rauz S等人，2001 ；Investigative Opthalmology&Visual Science42,2037-2042)。
[0013]已知壓力和糖皮質(zhì)激素會(huì)影響認(rèn)知功能(de Quervain等人，1998 ;Nature394,787-790)。11 β HSDl控制大腦中糖皮質(zhì)激素作用的水平，因而有助于神經(jīng)毒性。(Rajan，V.等人，1996 ；Neurosciencel6,65-70 ;Seckl 等人,2000 ;Neuroendocrinol, 18,49-99)。基于糖皮質(zhì)激素在大腦中的已知功效，抑制大腦中的IIPHSDI可以導(dǎo)致焦慮減輕(Tronche，F(xiàn).等人，1999 ；Nature Genetics，23，99-103)。抑制人腦中的11 β HSDl可以阻止可的松重新活化成皮質(zhì)醇，并且可以保護(hù)神經(jīng)元存活以及包括認(rèn)知紊亂、沮喪和食欲增加的其他方面的神經(jīng)功能免受有害的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的影響。
[0014]似乎在人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的11 β HSDl和代謝綜合征之間存在某種關(guān)系。在2型肥胖糖尿病患者中特異性抑制11 PHSDl的藥物將通過(guò)抑制肝糖異生降低血糖、減少中央肥胖，改善動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白表型，降低血壓，并降低胰島素的抵抗性。胰島素在肌肉中的作用將會(huì)提高，來(lái)自胰島β細(xì)胞的胰島分泌也可能會(huì)增加。
[0015]目前，有兩種主要公認(rèn)的代謝綜合征的定義。
[0016]I)代謝綜合征的成人治療組(ATP III2001JMA)的定義指示如果患者具有以下癥狀中的三種或更多種即是代謝綜合征:
[0017]-男性腰圍測(cè)量為40英寸(102cm)或更多，女性腰圍測(cè)量為35英寸(88cm)或更多；
`[0018]-血清甘油三酸酯水平150mg/ dl (1.69mmol / I)或更多；
[0019]-男性HDL膽固醇水平低于40mg/ dl (1.04mmol / I)，女性低于50mg /dl(1.29mmol / I)；
[0020]-血壓1:35/ 8Omm Hg或更高；和/或
[0021]-血糖(血清葡萄糖)IlOmg/ dl (6.1mmol / I)或更多。
[0022]2)WHO咨詢(xún)委員會(huì)已經(jīng)推薦了以下定義，該定義不隱含因果關(guān)系，且被推薦為可被適時(shí)改進(jìn)的工作定義:
[0023]-患者具有至少一個(gè)以下癥狀:葡萄糖耐量、葡萄糖耐量受損(IGT)或糖尿病和/或胰島素抵抗，以及兩個(gè)或更多個(gè)以下癥狀:
[0024]-動(dòng)脈壓升高；
[0025]-血漿甘油三酸酯升高；
[0026]-中央性肥胖；
[0027]-微白蛋白尿。
[0028]因此，本發(fā)明提供一種用于抑制人ll-β -羥基類(lèi)固醇脫氫酶I型的新型化合物以及包含該化合物的藥物組合物，該化合物具有更優(yōu)異的活性和溶解度，且在配制和轉(zhuǎn)移中更有效。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0029]技術(shù)問(wèn)題
[0030]為此，本發(fā)明提供一種用于抑制人ll-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶I型(ΙΙβ-HSDl)的新型化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及包含該化合物的藥物組合物。
[0031]技術(shù)方案
[0032]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供下述式I的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。
[0033]
【權(quán)利要求】
1.一種下述式I的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自任意取代的C5,的芳基、任意取代的C5,的雜芳基及其組合， 其中取代的C5_1(l的芳基或取代的C5_1(l的雜芳基各自獨(dú)立地表示被以下至少一個(gè)取代基取代的基團(tuán):-01^、-SR'、-N02、-CN、磺?；?、疊氮化物、鹵素、Cm的烷基、被至少一個(gè)-OH或鹵素原子取代的CV5的烷基、C3,的環(huán)烷基、C5,的芳基、C5_1(l的雜芳基、-COR'、-COOR'、-CONR' R"和-NR' R"。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中A2選自H、-CHR' R"、-OR'、-COOR'和-CONR' R"。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中上述式I的化合物為選自以下化合物中的任意一個(gè):
5.根據(jù)權(quán)利要求?所述的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中上述式I的化合物為選自以下化合物中的任意一個(gè):`
6.一種用于抑制人ll-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶I型的藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
7.一種用于治療或預(yù)防選自高血壓、心力衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭、周?chē)懿∽?、冠狀?dòng)脈疾病、心肌梗死、高脂血、糖尿病、高血糖、肥胖、缺血性心臟病、心肌梗死、糖尿病性腎病、糖尿病性心力衰竭、脂質(zhì)代謝紊亂、中風(fēng)、動(dòng)脈硬化、炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、腎病、雷諾綜合征、阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、哮喘和關(guān)節(jié)炎中至少一種疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
8.一種用于治療或預(yù)防選自糖尿病、代謝綜合征、肥胖、多囊性卵巢綜合征、飲食失調(diào)、顱咽管瘤、普拉德-威利綜合征、弗勒赫利希綜合征、高脂血、脂質(zhì)代謝紊亂、高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、低高密度脂蛋白(HDL)水平、高低密度脂蛋白水平(LDL)、高血糖、胰島素抗性、高胰島素血癥、庫(kù)欣綜合征、高血壓、動(dòng)脈硬化、再狹窄、視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、肌無(wú)力、認(rèn)知障礙、癡呆、銀屑病、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、病毒性感染、炎性疾病和免疫性疾病中至少一種疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
【文檔編號(hào)】C07C311/05GK103857655SQ201280049337
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月4日
【發(fā)明者】李寅熙, 片斗赫, 申明弦, 黃政云, 樸昌珉, 金世煥, 蔡熙一, 文淳暎, 金素娟, 李在杰 申請(qǐng)人:現(xiàn)代藥品株式會(huì)社