作為mtor抑制劑的嗎啉代取代的脲或氨基甲酸衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中m、n、R1、T0和T1具有如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中提及的含義。所述化合物用作mTOR抑制劑，用于治療或預(yù)防m(xù)TOR相關(guān)的疾病和病況。本發(fā)明還涉及包括所述化合物的藥物組合物、以及作為藥物的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為MTOR抑制劑的嗎啉代取代的脲或氨基甲酸衍生物
[0001]本發(fā) 明涉及一類(lèi)新的激酶抑制劑，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體和代謝物，其為調(diào)節(jié)細(xì)胞活性如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和細(xì)胞因子分泌而有用于調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。更具體地，本發(fā)明提供化合物，其抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶活性，特別是mTOR活性，和如上述細(xì)胞活性有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。此外，本發(fā)明涉及包含所述化合物的藥物組合物，例如用于治療疾病如免疫、炎癥、自身免疫、變應(yīng)性病癥、或增殖性疾病如癌癥。
[0002]激酶催化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、核苷和其它細(xì)胞代謝產(chǎn)物的磷酸化，并在真核細(xì)胞生理學(xué)的所有方面起關(guān)鍵作用。尤其地，蛋白激酶和脂質(zhì)激酶參與信號(hào)事件，其控制細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外介質(zhì)或刺激物如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子或趨化因子響應(yīng)中的激活、生長(zhǎng)、分化和生存。通常，蛋白激酶分為兩類(lèi)，優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基的那一類(lèi)和優(yōu)選磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那一類(lèi)。
[0003]不適當(dāng)高的蛋白激酶活性涉及許多疾病，包括癌癥、代謝疾病、和自身免疫/炎性病癥。這可以由于酶的突變、過(guò)表達(dá)或不適當(dāng)激活的控制機(jī)制失敗而直接或間接引起。在所有這些情況下，激酶的選擇性抑制預(yù)期具有有益效果。
[0004]mT0R( “雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)”，也被稱(chēng)為FRAP或RAFT1)已成為近來(lái)藥物發(fā)現(xiàn)努力的焦點(diǎn)(Tsang 等，2007, Drug Discovery Today 12, 112-124) ? 據(jù)發(fā)現(xiàn)，mTOR 蛋白質(zhì)是雷帕霉素免疫抑制效果的藥物靶標(biāo)，雷帕霉素用于防止移植排斥。雷帕霉素通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)“12 kDA的FK-506-結(jié)合蛋白”(FKBP12)經(jīng)功能的獲得機(jī)制起作用，產(chǎn)生藥物-受體復(fù)合物，然后結(jié)合并抑制mTOR。因此，雷帕霉素誘導(dǎo)由雷帕霉素和兩種蛋白FKBP12和mTOR組成的三元復(fù)合物的形成。
[0005]mTOR蛋白是一種289kDA的大激酶，其出現(xiàn)在迄今測(cè)序的所有真核生物中(Schmelzle 和 Hall, 2000, Cell 103, 253-262)。羧基末端“磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)-相關(guān)激酶”(PIKK)區(qū)域的序列在物種之間是高度保守的，并顯示出絲氨酸和蘇氨酸激酶活性，但沒(méi)有檢測(cè)到脂質(zhì)激酶活性。完整的PIKK域是mTOR所有已知功能所必需的。FKBP12-雷帕霉素-結(jié)合(FRB)域靠近于PIKK域，并形成疏水口袋，其結(jié)合已結(jié)合FKBP12的雷帕霉素。FRB域似乎并不直接抑制激酶域的酶活性。一種解釋是FKBP12-雷帕霉素由于空間位阻防止mTOR與其底物相互作用。mTOR的N-末端包含約20個(gè)串聯(lián)重復(fù)的37至43個(gè)氨基酸，稱(chēng)為HEAT重復(fù)。HEAT重復(fù)與蛋白結(jié)合配偶體如Raptor相互作用。
[0006]mTOR可形成至少兩種不同的蛋白復(fù)合物，mTORCl和mT0RC2。在mTORCl蛋白復(fù)合物中，mTOR與蛋白質(zhì)Raptor和mLST8/G0 L相互作用，并通過(guò)磷酸化效應(yīng)物如p70S6K和4E-BP1促進(jìn)mRNA翻譯和蛋白質(zhì)合成而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。mTORCl蛋白復(fù)合物負(fù)責(zé)在與胰島素信號(hào)結(jié)合中的傳感養(yǎng)分信號(hào)(例如氨基酸的可用性)。mTOR在mTORCl中的活性可被雷帕霉素抑制。
[0007]第二種蛋白復(fù)合物，mT0RC2，包括蛋白質(zhì)mT0R、Rictor、mLST8/GPL和Sinl，并參與肌動(dòng)蛋白的組織。mT0RC2最初被描述為雷帕霉素不敏感的。最近的出版物表明，雷帕霉素通過(guò)干擾mT0RC2蛋白復(fù)合物的組裝在延長(zhǎng)的治療后經(jīng)間接機(jī)制影響mT0RC2的功能(Sarbassov 等，2006，Molecular Cell 22, 159-168)。[0008]mTOR的生物學(xué)功能是多種胞外和胞內(nèi)信號(hào)包括生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)素能量和壓力的中心調(diào)節(jié)劑。生長(zhǎng)因子和激素(例如胰島素)誘導(dǎo)的mTOR激活是通過(guò)PI3激酶、Akt、和結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白復(fù)合物(TSC)介導(dǎo)的。例如，mTOR充當(dāng)細(xì)胞增殖、血管生成、和細(xì)胞代謝的中心調(diào)節(jié)劑(Tsang 等，2007，Drug Discovery Today 12, 112-124)。除了其免疫抑制效應(yīng)，雷帕霉素(西羅莫司)是血管平滑肌細(xì)胞增殖的有效抑制劑，并已被FDA批準(zhǔn)作為抗再狹窄藥物用于冠狀支架。此外，據(jù)觀(guān)察，雷帕霉素在幾種體外和動(dòng)物模型中顯示抗腫瘤活性(Faivre 等，2006.Nat.Rev.Drug.Discov.5(8):671-688)。
[0009]因?yàn)槔着撩顾氐闹委煗摿Γ恍┲扑幑鹃_(kāi)始研制雷帕霉素類(lèi)似物，以改善該分子的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(Tsang 等，2007，Drug Discovery Today 12, 112-124)。例如，CC1779(坦西莫司)代表雷帕霉素水溶性更大的酯衍生物，用于靜脈注射和口服制劑。CC1779在細(xì)胞系中無(wú)論是單獨(dú)使用或與細(xì)胞毒性劑組合均具有抗腫瘤活性。RAD001 (依維莫司)是雷帕霉素的羥乙基醚衍生物，其被開(kāi)發(fā)用于口服施用。AP23573(42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素(deferoIimus))被開(kāi)發(fā)用于口服或靜脈施用。[0010]在一般情況下，雷帕霉素衍生物通過(guò)相同的分子機(jī)制作用，引起三元雷帕霉素-FKBP12-mT0R復(fù)合物?？梢韵胂?，mTOR的功能通過(guò)激酶功能的抑制劑可以同樣或更有效地抑制。例如，這可以通過(guò)識(shí)別與mTOR激酶域的ATP結(jié)合口袋的相互作用的化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如Torinl是一種有效的和選擇性的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性mTOR抑制劑，其直接結(jié)合兩者mTOR復(fù)合物，比雷帕霉素更有效地?fù)p害細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖(Thoreen等，2009.J Biol.Chem.284(12):8023-32 ;Feldman 等，2009.PLOSBiology 7(2):e38)。
[0011]mTOR相關(guān)的疾病和病癥進(jìn)一步描述于例如WO-A 2008/116129、WO-A2008/115974、WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A2009/007750、WO-A 2009/007751、W0-A 2011/011716 中。
[0012]已據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，幾種mTOR抑制劑可用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域例如作為抗癌藥物(Faivre等，2006.Nat.Rev.Drug.Discov.5 (8):671-688)。在 TO-A 2008/116129 中，咪唑并嘧啶類(lèi)似物被描述為混合型mTOR和PI3K激酶抑制劑。吡唑并嘧啶類(lèi)似物在WO-A 2008/115974中被描述為混合型mTOR和PI3K激酶抑制劑。作為mTOR激酶和/或PI3K酶活性化合物進(jìn)一步的嘧啶衍生物揭露于 WO-A 2008/023159、WO-A 2009/007748、W0-A 2009/007749、WO-A 2009/007750、WO-A 2009/007751、W0-A 2010/103094、W0-A 2010/120994 和 W0-A2010/120998。
[0013]作為PI3K激酶和MTOR抑制劑的三嗪類(lèi)化合物描述于WO 2009/143313 Al、WO2009/143317 Al 和 WO 2010/096619 Al 中。
[0014]此外mTOR抑制劑描述在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2012/055953和W02011/107585 Al 中。
[0015]抑制mTOR比其他激酶有更大效力的選擇性mTOR抑制劑，預(yù)期可有有益的治療特性，因?yàn)橐种破渌っ缚蓪?dǎo)致不必要的副作用(Richard等，2011.Current Opinion DrugDiscovery and Development 13(4):428-440)。尤其是對(duì)磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)家族(例如 PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ Y 和 ΡΙ3Κ δ )和 PBK 相關(guān)激酶(例如 DMA-PK, ATM 和 ATR)的選擇性可能是重要的。
[0016]即使mTOR抑制劑是本領(lǐng)域已知的，依然需要提供其他的mTOR抑制劑，其至少具有部分更有效的藥學(xué)上相關(guān)的性質(zhì)，如活性、選擇性、和ADME的性質(zhì)。
[0017]因此，本發(fā)明提供式⑴的化合物
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m是I。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中η是I或2。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是未取代的CV6烷基；或Cu烷基被一個(gè)R3取代。
5.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中兩個(gè)R1與它們連接的環(huán)在一起連結(jié)以形成8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]羊燒-3-基或3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]羊燒-8-基環(huán)。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ttl是苯基，且其中Ttl被N(R5a)C(O)N(R5bRs)或N(R5a)C(O)OR5取代，并任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R6取代。
7.權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ttl被N(R5a) C (O) N (R5bR5)取代，并任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R6取代。
8.權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的化合物，其中T°未被一個(gè)或多個(gè)R6進(jìn)一步取代。
9.權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5a、R5b是H。
10.權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5是T2，其中T2是任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Rici取代，且其中T2是苯基；吡啶基；環(huán)丙基；環(huán)丁基；環(huán)戊基；環(huán)己基；氧雜環(huán)丁烷基；或四氫呋喃基。
11.權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5是未取代的Cu烷基。
12.權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5是被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8取代的C1^6烷基，且所述R8選自F ;0R9 ;和N(R9R9a)。
13.權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的化合物，其中T1是苯基或吡啶基且其中T1被S(O)N (R14aR14)，S (O)2N (R14aR14)，S(O)R14, S (O) 2R14取代，并且進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R15取代。
14.權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的化合物，其中T1未被一個(gè)或多個(gè)R15進(jìn)一步取代或T1進(jìn)一步被一個(gè)R15取代。
15.權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的化合物，其中T1被S(O)2R14取代并且進(jìn)一步任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R15取代。
16.權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)的化合物，其中R14是甲基；或乙基。
17.權(quán)利要求1至16中任何一項(xiàng)的化合物，其中在通式(I)中T°和T1選以得到通式(Ia)

18.權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物選自 (S)-1-環(huán)丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(2-羥基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-環(huán)丙基-3-(4-(4-(5-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-6-(3-甲基嗎啉代)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (4- (5-氟-2-(甲磺?；?苯基)-6- (3-甲基嗎啉代)-1, 3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-羥基乙基)服； (S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；(S)-1-(2, 2- 二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)_3_ (氧雜環(huán)丁燒-3-基)服； (S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)-3-環(huán)丙基服； 1-環(huán)丙基-3- (4- (4- (2-(甲磺?；?苯基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (R)-1-環(huán)丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-異丙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8- 氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)-3-環(huán)丙基服； (S)-1-環(huán)丙基-3-(4-(4-(2-(乙磺?；?苯基)-6-(3-甲基嗎啉代)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)_3_丙基脲； (S)-1-異丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-環(huán)戊基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； 1-環(huán)丙基-3- (4- (4- (2-(甲磺?；?苯基)-6- (1，4-氧氮雜環(huán)庚烷_(kāi)4_基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； 1-環(huán)丙基-3-(4-(4-(3, 3- 二甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； 1-環(huán)丙基-3-(4-(4-(3-(羥基甲基)嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-環(huán)丙基-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6- (2-(甲磺?；?吡啶_3_基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4-(羥基甲基)苯基)-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； ⑶-1-環(huán)丙基-3- (4- (4- (3-甲基嗎啉代)-6- (2-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-環(huán)丁基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-環(huán)己基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； 1-(2，2_ 二氟環(huán)丙基)-3-(4-(4-((S)-3-甲基嗎啉代)_6_ (2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)_3_新戍基脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)-3- (3, 3, 3- 二氟丙基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)-3- (2, 2, 2- 二氟乙基)脲； 1-(4-(4-((S)-3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)-3- (3, 3, 3- 二氟-2-羥基丙基)脲； 1-(4-(4-((S)-3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)-3-(四氫呋喃-3-基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺?；?苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)-3-(吡唳-3-基)脲； 1-環(huán)丙基-3- (4- (4- (3-乙基嗎啉代)-6- (2-(甲磺?；?苯基)-1, 3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； 1-(3-氨基-4，4，4-三氟丁基)-3-(4- (4- ((S) -3-甲基嗎啉代)_6_ (2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； 1-(4-(4-((S)-3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)-3- (4，4，4-三氟-3-羥基丁基)脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷_(kāi)3_基)-6-(5-氟-2-(甲磺?；?苯基)-1, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)-3-環(huán)丙基服； (S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺酰基)吡啶_3_基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基嗎啉代)-6-(2-(甲磺酰基)吡啶_3_基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-乙基-3-(4-(4-(5-氟-2-(甲磺?；?苯基)-6-(3-甲基嗎啉代)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (4- (5-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-6- (3-甲基嗎啉代)-1, 3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-甲基脲； (S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(4-(5-氟-2-(甲磺?；?苯基)-6-(3-甲基嗎啉代)-1, 3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；和 (S)-1-(4-(4-(5-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-6-(3-甲基嗎啉代)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-氟乙基)服。
19.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體，其任選地與一種或多種其他藥物組合物組合。
20.權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
21.權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防與mTOR相關(guān)的疾病或病癥的方法。
22.權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防免疫、炎性、自身免疫、或變應(yīng)性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法。
23.權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防增殖性疾病特別是癌癥的方法。
24.權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防心血管疾病、代謝性疾病或神經(jīng)變性疾病的方法。
25.權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防自噬相關(guān)的疾病的方法。
26.權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防病毒感染的方法。
27.權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防與mTOR相關(guān)的疾病或病癥的的藥物中的用途。
28.在需要其的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制、延遲或預(yù)防一種或多種選自與mTOR相關(guān)的疾病和病癥的病況的方法，其中所述方法包括給所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至18中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103917530SQ201280055609
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年9月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月21日
【發(fā)明者】R.林赫, A.D.坎斯菲爾德, D.P.哈迪, M.蘇諾塞, A.莫雷爾, L.康韋里, R.阿德雷戈 申請(qǐng)人:塞爾佐姆有限公司