某些化學實體、組合物及方法
【專利摘要】本文描述了作為激酶抑制劑的基于喹喔啉的化學實體。具體而言，描述了抑制Braf突變激酶活性的含有二芳基酰胺或二芳基脲亞結構的式I的喹喔啉衍生物、含有該抑制劑化合物的藥物組合物以及癌癥的治療方法，該方法包括施用有效量的Braf抑制劑化合物。
【專利說明】某些化學實體、組合物及方法
交叉引用
[0001]本申請要求2011年9月14日提交的美國臨時申請序列號61/534，390和2011年9月18日提交的61/535，992的的權益，通過引用將所述申請整體并入本文。

【背景技術】
[0002]至少有400種酶被鑒定為蛋白激酶。這些酶催化目標蛋白質底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基團從ATP到蛋白質底物的轉移反應。磷酸會轉移至目標底物中的特定結構，即酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。因為這些氨基酸殘基是磷?；D移的目標結構，所以這些蛋白激酶通常被稱為酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶。
[0003]在酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基處的磷酸化反應和相反作用的磷酸酶反應參與不計其數(shù)的細胞過程，這些細胞過程是對不同細胞內信號的響應(通常通過細胞受體介導)、細胞功能的調節(jié)和細胞過程的激活或去活化的基礎。一連串的蛋白激酶通常參與細胞內信號轉導，并且對于這些細胞過程的實現(xiàn)是必要的。由于蛋白激酶普遍存在于這些過程中，可發(fā)現(xiàn)蛋白激酶作為質膜的必不可少的部分或作為細胞質酶或位于細胞核中，通常作為酶復合體的成分。在很多情況下，這些蛋白激酶是決定細胞過程在細胞內何處及何時發(fā)生的酶和結構蛋白復合物的一個必要元素。
[0004]因而，鑒定通過調節(jié)酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性來特異性地抑制信號轉導和細胞增殖從而控制和調節(jié)異常的或不當?shù)募毎鲋?、分化或代謝的有效小化合物是所期望的。特別是，鑒定能夠特異性地抑制對導致癌癥過程必不可少的激酶的功能的化合物將是有益的。


【發(fā)明內容】

[0005]在一方面，提供了式I的化合物

【權利要求】
1.一種式I的化合物.錢,tR7
或其藥學上可接受的鹽，其中 H R3> R4> R5> R6> R7> R8和Rltl獨立地為氫、氰基、鹵素、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺?；⑼榱蚧?、磺酰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的酰基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；?、任選取代的甲脒基或任選取代的炔基； R9為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且 R11為羥基、甲?；?、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(NR14)NR12R13、-C(NCN)NR12R13或-SO2NR12R13，其中R12為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且R13和R14獨立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；或者R12和R13可與任何居間原子連接在一起形成任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)； 條件是當Rici為氟時，R7不是氫，或者R8不是氫，或者R6不是氫、低級烷基或鹵素。
2.如權利要求1所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R1為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
3.如權利要求2所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。
4.如權利要求3所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的哌啶基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R2、R3、RjPR5獨立地為氫、鹵素、氰基、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。
6.如權利要求5所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R2、R3、R4和R5獨立地為氫或鹵素。
7.如權利要求6所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R2、R3>R4和R5為氫。
8.如權利要求1-7中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R6、R7>R8和Rki獨立地為氫、氰基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基或任選取代的氨基磺?；?br> 9.如權利要求8所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R6、R7、R8和Rltl獨立地為氫、氰基或鹵素。
10.如權利要求9所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R6為鹵素。
11.如權利要求10所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R6為氟。
12.如權利要求9所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R7為鹵素。
13.如權利要求12所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R7為氟。
14.如權利要求9所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中Rf^PR7各自為鹵素。
15.如權利要求9所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R6和R7各自為氟。
16.如權利要求9或15所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R8為氫。
17.如權利要求1-16中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R9為氫、任選取代的低級烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
18.如權利要求17所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R9為氫或任選取代的低級烷基。
19.如權利要求18所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R9為氫。
20.如權利要求1-19中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R11為-COR12、-CO2R12, -CONR12R13' -C (NR14) NR12R13' -C (NCN) NR12R13 或-SO2NR12R13,且其中 R12 為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且R13和R14獨立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。
21.如權利要求20所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中Rn為-COR12、-CO2R12、-CONR12R13 或-SO2NR12R13。
22.如權利要求21所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R11為_C0R12、-CO2R12或-CONR12R13。
23.如權利要求20-22中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R12為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且R13和R14獨立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。
24.如權利要求23所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R12為任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且R13和R14獨立地為氫或任選取代的烷基。
25.如權利要求20-22中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R12和R13與任何居間原子連接在一起形成任選取代的4元至8元雜環(huán)烷基環(huán)。
26.一種化合物或藥學上可接受的鹽，其選自: 1-(3-氯苯基)-3- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3-(4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)脲， 1- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3-(4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)脲，1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氯苯基)-3- (3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氟苯基)-3- (3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氯苯基)-3-(3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氟苯基)-3-(3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氯苯基)-3- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲，1-(3-氯苯基)-3- (3- (3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氟苯基)-3- (3- (3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-氯-4-(三氟甲基 )苯基)-3-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1- (3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1- (3, 4- 二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲，1-(3-氟苯基)-3- (2, 4, 5- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1- (2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3，4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，3-氯-N- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，3-氟-N- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，3-氟-N-(4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)苯甲酰胺，N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，3-氟-N-(4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(2，4，5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，4，5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，1-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，. 1-(3-氟苯基)-3- (3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氟苯基)-3- (3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(批咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)服， 1-(3-(3-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，4，5-三氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)服， 1-(3-氟苯基)-3- (2，4，5-三氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(2,4, 5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3，4- 二氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3，4-二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3，4- 二氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3，4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯苯基)-3- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3，4- 二氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3，4- 二氟苯基)-3- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (3，4- 二氯苯基)-3- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲，1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(4-氯苯基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲， 1- (3，4- 二氯苯基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (3-氯-5-氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (3-氯-5-氟苯基)-3- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-5-氟苯基)-3- (3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯苯基)-3- (3 -氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1- (3, 4- 二氟苯基)-3- (3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3- (3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (3，4- 二氯苯基)-3- (3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3，4- 二氟苯基)-3- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯苯基)-3- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-(三氟甲基)苯基)脲， 1- (3，4- 二氯苯基)-3- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-5-氟苯基)-3- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (5-氟吡啶-3-基)脲， 1-(4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲， 1-(5-氯吡啶-3-基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3，4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1-(4-氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)服，1-(3, 4- 二氟苯基)-3- (4-氟-3- (3- ((2-羥基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (3- (3- ((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲，1- (3- (3- ((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲， 1- (3- (3- ((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3, 4- 二氟苯基)脲， 1-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-4_氟苯基)-3-(3, 5-二氟苯基)脲， 1-(3，5- 二氟苯基)-3- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3，5- 二氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3，4- 二氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3，4- 二氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3，4- 二氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，5- 二氟苯基)脲， 1-(3，4- 二氟-5- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3，4- 二氟-5- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(4-氟-3- (3-(哌 嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲， 1-(3，5- 二氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3，4- 二氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3，4- 二氟-5- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3，4-二氟-5- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，5- 二氟苯基)脲， 3-氟-N- (3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， 2-氯-N-(3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺， 3-氯-N-(3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， 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(1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-(3-(1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)服， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-(3-(1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)-3- (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)-3- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3- (3- (
1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)_3_ (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)_3_ (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)_3_ (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)_3_ (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)_3_ (3-氯-4-氟苯基)脲，1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)_3_ (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)服， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)_3_ (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)_3_ (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)_3_ (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)_3_ (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)_3_ (3-氯-4-氟苯基)脲，1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)_3_ (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氟-3- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲，.1-(3，4- 二氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， .1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， .1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (4-氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， .1-(4-氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， . 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， . 1- (3, 4- 二氟-5- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， . 1-(3，4- 二氟-5- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基) 脲， . 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (3，4- 二氟-5- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， .1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (3，4- 二氟-5- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， .1-(3，4- 二氟-5- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲，.1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3，4-二氟-5-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)服， . 1-(3-氟-5- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， . 1- (3, 4- 二氟苯基)-3- (3-氟-5- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， . 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (3-氟-5- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， . 1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (3-氟-5- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， . 1-(3-氟-5- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， . 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-5-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， .1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (4-氯-3-氟苯基)脲， . 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， .1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (4-氟苯基)脲， . 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， . 1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3- (3-氯-4-氟苯基)脲， . 4-氯-N- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，. 4-氟-N- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3，4- 二氟-N- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氯-4-氟-N-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，. . 4-氯-3-氟-N-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，. 3，4- 二氯-N- (4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氟-N-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，. .4-氟-N-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺， . 4-氯-3-氟-N- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， .3，4- 二氟-N- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 4-氟-N- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氯-N- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3-氯-4-氟-N- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氯-N- (4-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3-氟-N-(4-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氟-N-(4-氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氟-N-(4-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3-氟-N- (4-氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氟-N-(4-氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)_3_氟苯甲酰胺，.3-氯-N-(3，4-二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)_4_氟苯甲酰胺，N-(3，4- 二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺，N-(3，4- 二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)_3，4- 二氟苯甲酰胺，.4-氯-N-(3，4-二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氯-N-(3，4- 二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺，.3，4- 二氯-N-(3，4- 二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3-氯-4-氟-N-(3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氟-N-(3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氟-N-(3-氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氯-N- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氯-3-氟-N- (3-氟-5- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氯-N-(3-氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，N-(3，4-二氟-5-(3-(批咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺，N-(3，4-二氟-5-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3，4-二氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)~4~氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)_3_氟苯甲酰胺，.3-氟-N-(3-氟-5-(3-(批咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氟-N-(3-氟-5-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-5-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺，.4-氯-3-氟-N-(3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氟-N-(3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氟-N- (3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氯-N- (3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3-氯-4-氟-N- (3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，和.3，4- 二氯-N-(3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，及其藥學上可接受的鹽。
27.一種式I的化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中 n R3> R4> R5> R6> R7> R8和Rltl獨立地為氫、氰基、鹵素、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺酰基、烷硫基、磺酰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；⑷芜x取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺酰基、任選取代的甲脒基或任選取代的炔基； R9為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且 R11為羥基、甲?；?、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(NR14)NR12R13、-C(NCN)NR12R13或-SO2NR12R13，其中R12為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且R13和R14獨立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；或者R12和R13可與任何居間原子連接在一起形成任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)。
28.如權利要求27所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R7和R8為氫。
29.如權利要求27所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R1為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
30.如權利要求27所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。
31.如權利要求27所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的哌啶基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。
32.如權利要求27-31中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R2、R3>R4和R5獨立地為氫、鹵素、氰基、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。
33.如權利要求32所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R2、R3、R4和R5獨立地為氫 鹵素。
34.如權利要求33所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R2、R3>R4和R5為氫。
35.如權利要求27-34中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中Rltl為氟。
36.如權利要求27-35中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R6為氫或鹵素。
37.如權利要求36所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R6為氫。
38.如權利要求36所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R6為氟或氯。
39.如權利要求27-38中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
40.如權利要求39所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R9為任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
41.如權利要求40所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R9為氫或任選取代的低級烷基。
42.如權利要求41所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R9為氫。
43.如權利要求27-42中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R11為_COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C (NR14) NR12R13^-C (NCN) NR12R13 或-SO2NR12R13,且其中 R12 為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且R13和R14獨立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。
44.如權利要求43所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R11為-COR12、-CO2R12、-CONR12R13 或-SO2NR12R13。
45.如權利要求44所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R11為-C0R12、-CO2R12或-CONR12R13。
46.如權利要求43-45中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R12為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且R13和R14獨立地為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。
47.如權利要求46所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中R12為任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且R13和R14獨立地為氫或任選取代的烷基。
48.如權利要求43-45中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽、其中R12和R13與任何居間原子連接在一起形成任選取代的4元至8元雜環(huán)烷基環(huán)。
49.一種化合物或藥學上可接受的鹽，其選自: 3-氯-N-(2，4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， N- (2，4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺， 3-氯-N-(2，4- 二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (2-氨基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_氟苯甲酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺， 3-氯-N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)苯甲酰胺， N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)-3-氟苯甲酰胺， 3-氯-N-(2，4- 二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺， 3-氯-N-(2，4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， 3-氯-N-(2，4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， 3-氯-N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2，4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， 3-氯-N-(2，4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， 3-氯-N-(2，4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， 3-氯-N- (2，4- 二氟-3- (3- (2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， 1-(3-氯苯基)-3- (2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3-(2-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1- (2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(2-氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1- (2-氟-3- (3- (2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-擬基)苯基)-3- (3-氟苯基)服， 1-(3-氯苯基)-3- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)脲， 1- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3- (2-氟-3- (3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (2-氟-3- (3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-4- ( 二氟甲基)苯基)-3- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)脲， 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3- (2, 4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (2, 4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3-(2，4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3- (2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(2，4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2, 4- 二氟苯基)脲， 1- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2, 4- 二氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-氯苯基)-3-(2，4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(2，4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2，4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)脲， 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3- (2，4- 二氟-3- (3-甲氧基喹喔啉_6_羰基)苯基) 脲，. 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， .1-(2，4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， N-(2，4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺， .3-氯-N- (2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氟-N- (2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氯-N-(2-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氟-N-(2-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氟-N- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， .3-氟-N- (2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， N- (3- (3- (2-氨基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺， .3-氟-N-(2-氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氟-N-(2-氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， .3-氯-N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)苯甲酰胺， N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺， . 3-氯-N-(2-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氟-N-(2-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氯-N-(2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， . 3-氯-N-(2-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， .3-氯-N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， . 3-氯-N-(2-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， .3-氯-N-(2-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， .3-氯-N-(2-氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， . 3-氯-N-(2-氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺， . 3，4- 二氟-N-(2-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 4-氯-3-氟-N-(2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 4-氯-N- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 4-氟-N- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， .4-氯-3-氟-N- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3-氯-4-氟-N-(2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 4-氟-N-(2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 4-氯-N- (2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， . 3，4- 二氟-N-(2-氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3，4- 二氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)~4~氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3，4- 二氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)_4_氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺，.3-氟-N- (2-氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氟-N- (2-氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3，4- 二氟-N-(2-氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3-氟-N-(2-氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.4-氟-N-(2-氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，.3-氟-N-(2-氟-3-(3-((2-羥基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，N-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2_氟苯基)-3_氟苯甲酰胺，N-(2，4- 二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)_3，4- 二氟苯甲酰胺，.4-氯-N-(2，4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺，.4-氯-N-(2，4- 二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，N-(2，4- 二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺，.4-氯-N-(2，4- 二氟-3-(3- 嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺，3-氯-N-(2，4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)_4_氟苯甲酰胺，N-(2，4- 二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺，4-氯-N-(2，4-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)苯甲酰胺，N-(2，4-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3，4-二氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3，4- 二氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)~4~氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3，4- 二氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_4_氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_氟苯甲酰胺，N-(2，4- 二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3，4- 二氟苯甲酰胺，N-(2，4- 二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺，N-(2，4-二氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3，4-二氟苯甲酰胺，N-(2，4-二氟-3-(3-(批咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺，N-(2，4- 二氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺，N-(2，4-二氟-3-(3-((2-羥基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺，N-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2，4-二氟苯基)-3_氟苯甲酰胺，N-(4-氯-2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺，N-(4-氯-2-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺，N-(4-氯-2-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺，N-(4-氯-2-氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺，N- (3- (3- (2-氨基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺，N-(4-氯-2-氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺，N-(4-氯-2-氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺，N- (4-氯-3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺，N- (4-氯-2-氟-3- (3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺，N-(4-氯-2-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)_3，4- 二氟苯甲酰胺， N- (4-氯-2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺， N-(4-氯-2-氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)-4_氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)_3，4- 二氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)_4_氟苯甲酰胺， N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)_3_氟苯甲酰胺， N- (4-氯-2-氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺， N-(4-氯-2-氟-3-(3-(批咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3,4-二氟苯甲酰胺， N-(4-氯-2-氟-3-(3-(批咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺， N-(4-氯-2-氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺， N-(4-氯-2-氟-3-(3-((2-羥基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯甲酰胺， N-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)-3-氟苯甲酰胺， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3，4- 二氟苯基)-3- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(2-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯苯基)-3- (2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)_3_ (4-氯-3-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)_3_ (4-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)_3_ (3-氯-4-氟苯基)脲，1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)_3_ (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲，1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (4-氯-3-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3-氯-4-氟苯基)脲， 1- (2-氟-3- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (3, 4- 二氟苯基)-3- (2-氟-3- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (2-氟-3- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (2-氟-3- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， 1- (2-氟-3- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)脲， 1- (2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(3，4- 二氟苯基)-3- (2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)服， 1- (2-氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(4-氯苯基)-3- (2，4- 二氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲，1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)服， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-氟苯基) 脲，1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (4-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (3-氯-4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)服， 1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (4-氯-3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)_3_ (3，4- 二氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)-3- (3-氯-4-氟苯基)脲，
1- (2, 4- 二氟-3- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(4-氯-3-氟苯基)-3- (2，4- 二氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1-(3-氯-4-氟苯基)-3- (2，4- 二氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，4-二氟-3-(3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)服， 1- (2，4- 二氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (2，4- 二氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲，1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，4-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)服， 1- (2, 4- 二氟-3- (3- ((2-羥基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2，4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1- (2, 4- 二氟-3- (3-(吡唳-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(4-氯-2-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(4-氯-2-氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1_(4_氯-2-氟-3-(3-((2-羥基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)服， 1- (3- (3- ((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3- (2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-擬基)苯基)-3- (3-氟苯基)服， 1-(4-氯-3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1-(4-氯-2-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)_3_ (3-氟苯基)脲， 1-(3-(3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)_3_ (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)_3_ (4-氟苯基)脲， 1-(3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)_3_ (3-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4-氯-2-氟苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (3- (3- (1H-吡唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4- 二氟苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1-(4-氯-2-氟-3- (3-(批咯燒-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-(吡咯烷-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3，4- 二氟苯基)脲， 1- (4-氯-2-氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲，和 1-(4-氯-2-氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3- (3-氟苯基)脲， 及其藥學上可接受的鹽。
50.—種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和權利要求1-49中任一項的化合物或藥學上可接受的鹽。
51.如權利要求50所述的藥物組合物，其中所述組合物配制成選自片劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、栓劑和氣霧劑的形式。
52.一種包裝的藥物組合物，其包含權利要求50或51的藥物組合物和使用該組合物治療患有癌癥的受試者的說明書。
53.一種治療受試者的癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-49中任一項的化合物或藥學上可接受的鹽。
54.如權利要求53所述的方法，其中所述癌癥是結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、甲狀腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、急性淋巴細胞性白血病和急性髓細胞性白血病(成髓細胞白血病、前髓細胞白血病、粒單核細胞白血病、單核細胞白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細胞(粒細胞)性白血病和慢性淋巴細胞性白血病)；和真性紅細胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥或重鏈疾病。
55.如權利要求54所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤。
56.如權利要求55所述的方法，其中所述黑素瘤是無法切除的或轉移性黑素瘤。
57.如權利要求54所述的方法，其中所述癌癥是非小細胞性肺癌。
58.如權利要求54所述的方法，其中所述癌癥是結腸癌。
59.如權利要求54所述的方法，其中所述癌癥是甲狀腺癌。
60.如權利要求54所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。
61.一種治療有需要的受試者中由Raf介導的病癥的方法，包括向該受試者施用治療有效量的權利要求1-49中任一項的化合物或藥學上可接受的鹽。
62.—種治療有需要的受試者中的病癥的方法，包括: a.確定自所述受試者分離的生物樣品中BRAF突變的存在與否；和 b.如果確定受試者中存在BRAF突變，則向所述受試者施用治療有效量的權利要求1-49中任一項的化合物或藥學上可接受的鹽。
63.如權利要求62所述的方法，其中所述BRAF突變位于密碼子600中。
64.如權利要求62所述的方法，其中所述BRAF突變?yōu)閂600E。
65.如權利要求62所述的方法，其中確定BRAF突變的存在與否包括從所述生物樣品擴增BRAF核酸和對擴增的核酸進行測序。
66.如權利要求62所述的方法，其中確定BRAF突變的存在與否包括使用突變BRAF多肽的結合劑檢測所述生物樣品中的突變BRAF多肽。
67.如權利要求66所述的方法，其中所述結合劑是抗體。
68.如權利要求62所述的方法，其中所述生物樣品分離自所述受試者的腫瘤。
69.如權利要求61-68中任一項所述的方法，其中所述病癥是癌癥。
70.如權利要求69所述的方法，其中所述癌癥是結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、急性淋巴細胞性白血病和急性髓細胞性白血病(成髓細胞白血病、前髓細胞白血病、粒單核細胞白血病、單核細胞白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細胞(粒細胞)性白血病和慢性淋巴細胞性白血病)；和真性紅細胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥或重鏈疾病。
71.如權利要求70所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤。
72.如權利要求71所述的方法，其中所述黑素瘤是無法切除的或轉移性黑素瘤。
73.如權利要求70所述的方法，其中所述癌癥是非小細胞肺癌。
74.如權利要求70所述的方法，其中所述癌癥是結腸癌。
75.如權利要求70所述的方法，其中所述癌癥是甲狀腺癌。
76.如權利要求70所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。
77.如權利要求53-76中任一項所述的方法，進一步包括施用額外的抗癌劑和/或細胞毒性劑 。
【文檔編號】C07D241/36GK104080455SQ201280055629
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年9月14日 優(yōu)先權日:2011年9月14日
【發(fā)明者】向平·錢, 永-亮·朱 申請人:潤新生物公司