病毒復(fù)制抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一系列新的化合物，通過(guò)使用所述新的化合物在動(dòng)物中預(yù)防或治療病毒感染的方法，以及涉及所述新的化合物用作藥物，更優(yōu)選地用作治療或預(yù)防病毒感染、特別是RNA病毒感染、更特別是屬于黃病毒科之病毒的感染、并且更特別是登革熱病毒感染的藥物。本發(fā)明還涉及所述新的化合物的藥物組合物或組合制劑，涉及所述組合物或所述制劑用作藥物，更優(yōu)選地用于預(yù)防或治療病毒感染。本發(fā)明還涉及用于制備所述化合物的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】病毒復(fù)制抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一系列新的化合物，通過(guò)使用所述新的化合物在動(dòng)物中預(yù)防或治療病毒感染的方法，以及涉及所述新的化合物用作藥物，更優(yōu)選地用作治療或預(yù)防病毒感染、特別是RNA病毒感染、更特別是屬于黃病毒科(Flaviviridae)之病毒的感染、并且更特別是登革熱病毒(Denguevirus)感染的藥物。本發(fā)明還涉及所述新的化合物的藥物組合物或組合制劑，涉及所述組合物或制劑用作藥物，更優(yōu)選地用于預(yù)防或治療病毒感染。本發(fā)明還涉及用于制備所述化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]黃病毒(flavivirus)通過(guò)蚊子或蝶(tick)傳播,其在人中造成威脅生命的感染，例如腦炎和出血熱 。已知黃病毒登革熱(Dengue)的四種雖不同但密切相關(guān)的血清型(DENV-l、DENV-2、DENV-3和DENV-4)。登革熱流行于全世界大多數(shù)熱帶和亞熱帶地區(qū)，主要是在城區(qū)和半城區(qū)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WH0)，25億人(其中有10億兒童)面臨DENV感染的風(fēng)險(xiǎn)(WHO, 2002)。估計(jì)全世界每年發(fā)生五千萬(wàn)至I億例登革熱[dengue fever, DF]、五十萬(wàn)例嚴(yán)重的登革熱疾病(即，登革出血熱[dengue hemorrhagic fever, DHF]和登革休克綜合征[dengue shock syndrome,DSS])以及超過(guò)20，000例死亡。在流行區(qū)，DHF已成為兒童住院和死亡的主要原因?？傊?，登革熱代表蟲(chóng)媒病毒疾病(arboviral disease)最常見(jiàn)的誘因。由于在位于拉丁美洲、東南亞和西太平洋(包括巴西、波多黎各、委內(nèi)瑞拉、柬埔寨、印度尼西亞、越南、泰國(guó))的國(guó)家中近來(lái)的大爆發(fā)，在過(guò)去的數(shù)年內(nèi)急劇地出現(xiàn)了許多登革熱病例。不僅登革熱病例的數(shù)目隨著該疾病傳播到新的區(qū)域而提高，而且爆發(fā)趨向于更嚴(yán)重。
[0003]為了預(yù)防和/或控制登革熱疾病，目前唯一可用的方法是用于控制傳病媒介(vector)的滅蚊策略。雖然在開(kāi)發(fā)登革熱疫苗方面取得了進(jìn)展，但是遇到了許多困難。這些困難包括存在稱(chēng)為抗體依賴(lài)性增強(qiáng)(antibody-dependent enhancement, ADE)的現(xiàn)象。
[0004]從一種血清型感染中恢復(fù)提供對(duì)該血清型的終身免疫，但對(duì)其他三種血清型之一的后續(xù)感染僅賦予部分且短暫的保護(hù)。在被另一種血清型感染之后，預(yù)先存在的異種抗體與新感染的登革熱病毒血清型形成復(fù)合物，但不中和病原體。而是認(rèn)為得以促使病毒進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致不受控的病毒復(fù)制和較高的峰值病毒滴度。在原發(fā)感染和繼發(fā)感染二者中，較高病毒滴度與更嚴(yán)重的登革熱疾病相關(guān)。因?yàn)槟阁w抗體可以容易地通過(guò)母乳喂養(yǎng)傳給嬰兒，所以這可能是」L童比成人更多地受?chē)?yán)重登革熱疾病影響的原因之一。
[0005]在兩種或更多種血清型同時(shí)傳播的地區(qū)(也稱(chēng)為高度地方性區(qū)域(hyperendemicreg1n))，由于提高的經(jīng)歷繼發(fā)的、更嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的登革熱疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高。此外，在具有高度地方性的情況下，出現(xiàn)更強(qiáng)毒株的可能性提高，這進(jìn)而提高登革出血熱(DHF)或登革休克綜合征的可能性。
[0006]攜帶登革熱的蚊子(包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedesalbopictus)(虎蚊))正向北遷移。根據(jù)美國(guó)(US)疾病控制和預(yù)防中心(⑶C)，這兩種蚊子目前遍布在德克薩斯州南部。攜帶登革熱之蚊子的向北蔓延不限于美國(guó)，而是也見(jiàn)于歐洲。
[0007]盡管在過(guò)去的三十年做出了很大努力，但是目前仍沒(méi)有可用于對(duì)登革熱病毒疾病提供保護(hù)的疫苗。主要的問(wèn)題是開(kāi)發(fā)以相同程度對(duì)全部四種血清型提供保護(hù)的疫苗(四價(jià)疫苗)。此外，目前不具備用于治療或預(yù)防登革熱病毒感染的特異性抗病毒藥物。清楚的是，仍然非常需要在動(dòng)物、更特別地在人中用于預(yù)防或治療病毒感染并且尤其是用于由黃病毒、更特別是登革熱病毒引起之病毒感染的治療劑。具有良好的效力、沒(méi)有副作用或具有低水平的副作用、對(duì)抗多種登革熱病毒血清型的廣譜活性、低毒性和/或良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)或藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的治療劑非常受歡迎。本發(fā)明提供了示出對(duì)抗黃病毒(包括登革熱病毒)之活性的新的化合物。現(xiàn)有技術(shù)未將本領(lǐng)域技術(shù)人員引導(dǎo)至本發(fā)明的化合物及其作為抗病毒化合物的用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明基于出乎意料地發(fā)現(xiàn)了通過(guò)一類(lèi)新化合物可以解決上述問(wèn)題中的至少一個(gè)。
[0009]本發(fā)明提供了已示出具有抗病毒活性的新化合物。本發(fā)明還證明了這些化合物高效地抑制病毒(尤其是黃病毒，更特別是登革熱病毒(DENV)和黃熱病病毒(YFV))的增殖。因此，這些化合物構(gòu)成一類(lèi)有用的新的強(qiáng)效化合物，其可用于在動(dòng)物、哺乳動(dòng)物和人中治療和/或預(yù)防病毒感染，更特別地用于治療和/或預(yù)防屬于黃病毒科之病毒的感染，更特別是登革熱病毒或黃熱病病毒感染。
[0010]本發(fā)明還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，以及涉及其用于制備用于在動(dòng)物或哺乳動(dòng)物、更特別是人中治療和/或預(yù)防病毒感染、特別是屬于黃病毒科之病毒的感染、更特別是登革熱病毒或黃熱病病毒感染的藥物的用途。本發(fā)明還涉及用于制備所有這樣的化合物的方法，以及涉及以有效量包含這樣的化合物的藥物組合物。
[0011]本發(fā)明還涉及通過(guò)向有此需要的患者施用任選地與一種或更多種其他藥物組合的一種或更多種這樣的化合物在人中治療或預(yù)防病毒感染的方法。特別地，本發(fā)明還涉及通過(guò)向有此需要的患者施用任選地與一種或更多種其他藥物組合的有效量的一種或更多種這樣的化合物或其可藥用鹽在人中治療或預(yù)防病毒感染、尤其是黃病毒感染的方法。更特別地，本發(fā)明還涉及通過(guò)向有此需要的患者施用任選地與一種或更多種其他藥物組合的有效量的一種或更多種這樣的化合物或其可藥用鹽在人中治療或預(yù)防登革熱病毒或黃熱病病毒感染的方法。
[0012]本發(fā)明的一個(gè)方面是提供式(A)的新化合物及其異構(gòu)體(特別是立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)、溶劑合物、鹽(特別是可藥用鹽)或前藥，
【權(quán)利要求】
1.式(B)化合物及其異構(gòu)體(特別是立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)、溶劑合物、鹽(特別 是可藥用鹽)或前藥，其用于在動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人中預(yù)防或治療黃病毒感染，
2.式(B)化合物及其異構(gòu)體(特別是立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)、溶劑合物、鹽(特別 是可藥用鹽)或前藥，其用作藥物，
3.式(B)化合物及其異構(gòu)體(特別是立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)、溶劑合物、鹽(特別 是可藥用鹽)或前藥，
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的式(B)化合物及其異構(gòu)體(特別是立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)、溶劑合物、鹽(特別是可藥用鹽)或前藥，其用于在動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人中預(yù)防或治療黃病毒感染，用作藥物，或其本身，其中:
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的式(B)化合物及其異構(gòu)體(特別是立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)、溶劑合物、鹽(特別是可藥用鹽)或前藥，其用于在動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人中預(yù)防或治療黃病毒感染，用作藥物，或其本身，其中: -Z1、Zla、Zlb 和 Z1。各自獨(dú)立地選自:鹵素、羥基、-OZ2、-ο-c( = 0)Z3、= O、-s(=0)2Z3、-S ( = 0)2ΝΖ4Ζ5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C ( = O) l\ -NZ4C ( = 0)_0Z2、氰基、-c( = 0)z3、-c( = O) OZ2,-C ( = O) NZ4Z5, C1^6 烷基、雜 CV6 烷基、芳基、雜環(huán)和雜環(huán)-CV6烷基; 并且其中所述Ch6烷基、芳基和雜環(huán)任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基所取代:羥基、=0、-0-C(O)Me、氰基、-C(O)Ol-C(O)OCV6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(=O) O-C^4 烷基、_S (O) 2(^_4 烷基和-O-Ck 烷基； -每個(gè)Z2獨(dú)立地選自:(V6烷基、芳基和雜環(huán)-Cu烷基； 其中所述CV6烷基和芳基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基所取代:羥基、鹵素、二氣甲基、-O-Cp6 烷基、-S ( = 0)2。卜4 烷基、~C( = O) OH、~C( = O) 0_Ch 烷基、_NH2和-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基以及哌嗪基； -每個(gè)Z3獨(dú)立地選自:羥基、CV6烷基和雜環(huán)； 其中所述Cu烷基和雜環(huán)任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基所取代:(^_6烷基和-N(CH3)2 ； -Z4和Z5各自獨(dú)立地選自:氫、C1^6烷基和C3_7環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有式(D)的結(jié)構(gòu)，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(D)化合物，其中:
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有式(G)的結(jié)構(gòu)，
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有式(H)的結(jié)構(gòu)，
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)，
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述被環(huán)B取代的碳原子為R構(gòu)型。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述被環(huán)B取代的碳原子為S構(gòu)型。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述黃病毒感染是登革熱病毒或黃熱病病毒感染。
14.藥物組合物，其包含可藥用載體和有效量的作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
15.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物的方法，其包括以下步驟:-使式(Xl)化合物與胺R1R2NH在合適的溶劑中反應(yīng)，其中環(huán)A、環(huán)B、!?1和R2具有根據(jù)本文所述的任意一個(gè)實(shí)施方案的含義，并且LG是如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的離去基團(tuán)，優(yōu)選地選自:氯、溴和碘；或
16.通過(guò)向有此需要的患者施用任選地與一種或更多種其他藥物組合的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽在人中治療或預(yù)防黃病毒感染的方法。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述黃病毒感染為登革熱病毒或黃熱病病毒感染。
【文檔編號(hào)】C07D417/14GK104024223SQ201280057716
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】多蘿泰·巴迪奧, 岡特·卡倫斯, 卡伊·德?tīng)栠~爾, 蘇珊娜·卡普泰因, 邁克爾·麥克諾頓, 阿諾·馬爾尚, 約翰·奈茨, 維姆·斯梅茨, 穆罕默德·庫(kù)卡尼 申請(qǐng)人:魯汶天主教大學(xué)