作為ccr(4)拮抗劑的取代的苯并咪唑類(lèi)和苯并吡唑類(lèi)的制作方法
【專(zhuān)利摘要】提供了苯并咪唑、苯并吡唑和苯并三唑化合物，這些化合物結(jié)合CCR(4)，可用于治療疾病，例如變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、移植物排異和癌癥。
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為CCR(4)拮抗劑的取代的苯并咪唑類(lèi)和苯并吡唑類(lèi)
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年12月I日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/565，973的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過(guò)引用全文納入本文。
[0003]聯(lián)邦資助研發(fā)下所作發(fā)明的權(quán)利的聲明
[0004]不適用。
[0005]對(duì)以光盤(pán)形式遞交的"序列表"、表格或計(jì)算機(jī)程序列表附件的引用
[0006]不適用。
[0007]發(fā)明背景
[0008]趨化因子是趨化性細(xì)胞因子，其由各種細(xì)胞釋放，從而將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞吸引至炎癥部位(綜述見(jiàn)Schall, Cytokine,3:165-183(1991), Schall 等.,Curr.0pin.1mmunol.6:865-873(1994)和 Murphy, Rev.1mmun.，12:593-633 (1994))。除刺激趨化性外，趨化因子在應(yīng)答細(xì)胞中有選擇地誘導(dǎo)其它改變，包括細(xì)胞形狀的改變、胞內(nèi)游離鈣離子([Ca2+])濃度的瞬時(shí)升高、顆粒胞吐、整聯(lián)蛋白上調(diào)、生物活性脂質(zhì)(例如，白三烯)形成和呼吸爆發(fā)，與白細(xì)胞激活相關(guān)。因此，趨化因子是炎癥反應(yīng)的早期觸發(fā)劑，引起炎癥介質(zhì)釋放、趨化性和外滲至感染或炎癥部位。
[0009]根據(jù)前兩個(gè)半胱氨酸是被一個(gè)氨基酸隔開(kāi)(C-X-C)還是毗連(CC)，趨化因子主要有兩類(lèi)，CXC(a)和CC(i3)。a趨化因子，例如白介素_8 (IL_8)、嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白質(zhì)(MGSA)主要對(duì)嗜中性粒細(xì)胞是趨化性的，而β趨化因子,例如RANTES、MIP-la、MIP-lb、單核細(xì)胞趨化蛋白I (MCPl)，MCP-2, MCP-3和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子對(duì)于巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞是趨化性的(Deng等1.,Nature, 381:661-666 (1996))。趨化因子結(jié)合特定的細(xì)胞表面受體，這些受體屬于G-蛋白-偶聯(lián)的七跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)家族，稱(chēng)為“趨化因子受體”(綜述于Horuk，TrendsPharm.Sc1.，15:159-165(1994))。
[0010]結(jié)合它們的同源的配體后，趨化因子受體通過(guò)相關(guān)的三聚G蛋白轉(zhuǎn)換胞內(nèi)信號(hào)，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鈣濃度快速增加。有至少11種人趨化因子受體結(jié)合β趨化因子或?qū)χ鸱磻?yīng)，有至少7種人趨化因子受體結(jié)合α趨化因子。此外，CX3CRl(fractalkine受體)可結(jié)合fractalkine趨化因子，其因前兩個(gè)半胱氨酸之間的一系列三氨基酸而區(qū)分。趨化因子受體據(jù)認(rèn)為是炎性和免疫調(diào)節(jié)性紊亂和疾病，包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的重要介質(zhì)。
[0011]Power等人首次鑒定的CC趨化因子受體4，CCR(4) (Power等.(1995) J.Biol.Chem.270:19495-19500)是G蛋白-偶聯(lián)受體，其結(jié)合趨化因子，包括CCL22，也稱(chēng)為巨噬細(xì)胞-衍生趨化因子(MDC ;CC趨化因子，據(jù)報(bào)道是外周血T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和天然殺傷(NK)細(xì)胞的Th2亞組的化學(xué)引誘物)，和CCL17，也稱(chēng)為T(mén)ARC (胸腺和激活調(diào)節(jié)的趨化因子)，其還由單核細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生。
[0012]全長(zhǎng)人CCR(4)蛋白(GenBank 登錄號(hào).X85740 ;SWISS_PR0T 登錄號(hào).P51679)已見(jiàn)諸報(bào)道，參見(jiàn)例如 Imai 等.(1998)J.Biol.Chem.273:1764-1768，其序列示于 SEQ ID NO:1。[0013]雖然CCR(4)的整體分布未知，但該受體主要在外周血T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，并見(jiàn)于約20%的成年人外周血效應(yīng)細(xì)胞/記憶⑶4+T細(xì)胞。CCR(4)涉及T淋巴細(xì)胞歸巢皮膚和肺(參見(jiàn)，例如 Campbell 等.(1999)Nature400:776-780, Gonzalo 等.(1999)J.1mmunol.163:403-5411，Lloyd 等.(2000) J.Exp.Med.191:265-273，Kawasaki 等.(2001)J.1mmunol.166:2055-2062)，在具有皮膚歸巢表型的幾乎所有T細(xì)胞，CTLA+T細(xì)胞上可見(jiàn)。因此，CCR(4)可能是白細(xì)胞參與其中的皮膚病的重要參與者。CCR(4)看起來(lái)也可能在一些其它細(xì)胞類(lèi)型上表達(dá)，可能是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞，等等。鑒于CCR(4)的臨床重要性，鑒定調(diào)整CCR(4)功能的化合物代表了開(kāi)發(fā)新治療劑的有吸引力的思路。本文提供了此類(lèi)化合物及其用法。
[0014]發(fā)明簡(jiǎn)述
[0015]本發(fā)明提供了化合物、組合物和所述化合物的使用方法。所述化合物如式(I)所示:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.式⑴所示化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，下標(biāo)m是O或I。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，下標(biāo)m是1，Y是N，X選自:C和CH。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，X是C，B是C(O)。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，X是C，B是C(O)，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡略燒_1_基、吡略燒_2~基、喊淀_1_基、喊淀~2~基、喊淀_3~基和環(huán)己基。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，X是C，B是C(O)，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；并且R5> R6和R7中至少一個(gè)不是氫。
7.如權(quán)利要求2、3、4、5或6所述的化合物，其特征在于，各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，下標(biāo)m是1，Y是CH，X是N。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。
10.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:批咯燒-1-基、吡略燒_2_基、喊唳-1-基、喊唳-2-基、喊唳-3-基和環(huán)己基。
11.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:批咯燒-1-基、吡咯燒-2-基、哌唳-1-基、哌唳-2-基、哌唳-3-基和環(huán)己基；各妒選自:氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
12.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:批咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；R5、R6和R7中至少一個(gè)不是氫；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
13.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，下標(biāo)m是1，Y是N，X是N。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，B是C(O)，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，B是C(O)，和具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；并且R5、R6和R7中至少一個(gè)不是氫。
17.如權(quán)利要求13、14、15或16所述的化合物，其特征在于，各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
18.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，如式(Ia)所示:.r9
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，B是鍵。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。
21.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，B選自:C(0)NH和C(0)NRa。
22.如權(quán)利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
23.如權(quán)利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
24.如權(quán)利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡略燒_1_基、吡略燒-2-基、喊唆-1-基、喊唆-2-基、喊唆-3-基和環(huán)己基；R5、R6和R7中至少一個(gè)不是氫；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Ib)所示:
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C。
27.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。
28.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。
29.如權(quán)利要求25所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。
30.如權(quán)利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，各R2選自:氟、氯、甲基和二氟甲基，和R3是甲基。
31.如權(quán)利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
32.如權(quán)利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；R5、R6和R7中至少一個(gè)不是氫；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
33.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Ic)所示:
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，X是C。
35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。
36.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。
37.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。
38.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，R1是H和R9選自:H、CN和-C02Ra。
39.如權(quán)利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
40.如權(quán)利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
41.如權(quán)利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；R5> R6和R7中至少一個(gè)不是氫；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
42.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Id)所示:
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其特征在于，X是C。
44.如權(quán)利要求42所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。
45.如權(quán)利要求42所述的化合物，其特征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。
46.如權(quán)利要求42所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。
47.如權(quán)利要求42所述的化合物，其特征在于，R1是H;—個(gè)R4是H和一個(gè)R4選自:H、CV4烷基、和CV4羥基烷基。
48.如權(quán)利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
49.如權(quán)利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基，和R3是甲基。
50.如權(quán)利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；R5> R6和R7中至少一個(gè)不是氫；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基；和R3是甲基。
51.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Ie)所示:
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C。
53.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。
54.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C、Y是N，和B是C(O)。
55.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。
56.如權(quán)利要求51所述的化合物,其特征在于，R1選自:氫和鹵素；和R10是氫。
57.如權(quán)利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其特征在于，各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基。
58.如權(quán)利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基。
59.如權(quán)利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點(diǎn)的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己基；R5> R6和R7中的至少一個(gè)不是氫；各R2選自:氟、氯、甲基和三氟甲基。
60.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自下組:
61.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和權(quán)利要求1所述的化合物。
62.如權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其特征在于，包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和圖26中具有++或+++活性的化合物。
63.如權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其特征在于，包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和圖26中具有+++活性的化合物。
64.如權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其特征在于，包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和選自下組的化合物:
65.一種治療CCR(4)信號(hào)傳導(dǎo)所介導(dǎo)疾病或狀況的方法，所述方法包括給予有此需要的對(duì)象有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述疾病或狀況選自:(1)變應(yīng)性疾病，(2)炎性腸病，(3)陰道炎，(4)銀屑病和炎性皮膚病，(5)脈管炎，(6)脊椎關(guān)節(jié)病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸變應(yīng)性疾病，(9)自身免疫性疾病，(10)移植物排斥，(11)需要抑制不良炎癥的其它疾病，和癌癥。
67.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述疾病或狀況選自:變應(yīng)性疾病、銀屑病、特應(yīng)性皮炎和哮喘。
68.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述化合物是圖26中具有++或+++活性的化合物。
69.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述化合物是圖26中具有+++活性的化合物。
【文檔編號(hào)】C07D403/04GK103974950SQ201280058945
【公開(kāi)日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月1日
【發(fā)明者】M·R·勒萊蒂, 李延?xùn)|, V·R·馬利, J·鮑爾斯, 楊菊 申請(qǐng)人:凱莫森特里克斯股份有限公司