5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氫-2h-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為β分泌酶抑制劑的新穎的5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氫-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，該β分泌酶也稱作β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2、或膜天冬氨酸蛋白酶2。本發(fā)明還針對包含此類化合物的藥物組合物，針對制備此類化合物和組合物的方法，并且針對此類化合物和組合物用于預(yù)防和治療其中涉及β-分泌酶的失調(diào)的用途，這些失調(diào)如阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆以及與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆。(化學(xué)式I)。
【專利說明】5- (3-氨基苯基)-5-院基-5, 6- 二氫-2H- [1, 4] D惡嗪-3-胺衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及作為β分泌酶抑制劑的新穎的5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-胺衍生物，該β分泌酶也稱作β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白裂解酶、BACE、BACEl、Asp2、或膜天冬氨酸蛋白酶2。本發(fā)明還針對包含此類化合物的藥物組合物，針對用于制備此類化合物和組合物的方法，并且針對此類化合物和組合物用于預(yù)防和治療其中涉及分泌酶的失調(diào)的用途，這些失調(diào)如阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆以及與β_淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆。
[0002]發(fā)明背景
[0003]阿爾茨海默病(AD)是一種與老化相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。AD患者遭受認(rèn)知缺陷和記憶喪失連同行為問題，如焦慮。超過90%的罹患AD的那些病例具有散發(fā)形式的失調(diào)，而不到10%的病例是家族性或遺傳性的。在美國，年齡65歲的人約10分之I患有AD，而年齡85歲的每兩個的個體中就有I個患有AD。距初次診斷的平均預(yù)期壽命是7-10年，并且AD患者需要來自非常昂貴的協(xié)助生活機(jī)構(gòu)抑或來自家庭成員的大量護(hù)理。隨著群體中老年人數(shù)量的不斷增加，AD成為日益增長的醫(yī)療問題。當(dāng)前可用于AD的療法只治療該疾病的癥狀，并且包括改善認(rèn)知特性的乙酰膽堿酯酶抑制劑連同控制與這種疾病(ailment)相關(guān)的行為問題的抗焦慮藥和抗精神病藥。
[0004]AD患者腦中的標(biāo)志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及由淀粉樣蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽聚集形成的淀粉樣蛋白斑。Αβ 1-42形成低聚物并且然后形成原纖維，并且最終形成淀粉樣蛋白斑。這些低聚物和原纖維被認(rèn)為是尤其毒害神經(jīng)的并且可以引起與AD相關(guān)的大多數(shù)神經(jīng)學(xué)損傷。預(yù)防Αβ 1-42形成的藥劑具有成為用于AD治療的疾病改性藥劑的潛能。Αβ 1-42產(chǎn)生自淀粉樣前體蛋白(APP)，由770個氨基酸組成。A β 1-42的N末端被β-分泌酶(BACE)裂解，并且然后Y-分泌酶裂解C-末端。除了 A β 1-42之外，Y-分泌酶還釋放A β 1-40(主要裂解產(chǎn)物)、連同A β 1-38和Αβ1-43。這些Αβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纖維。因此，預(yù)期BACE抑制劑將預(yù)防Αβ 1-42連同Aβ 1-40、Aβ 1-38和Αβ 1-43的形成，并且將是AD治療中的潛在治療劑。
[0005]W0_2011/009943(諾華公司(Novartis))披露了未取代的和2_取代的噁嗪衍生物以及它們作為BACE抑制劑用于治療神經(jīng)失調(diào)的用途。W0-2011/020806(霍夫曼-拉羅什(Hoffmann-LaRoche))披露了具有BACEl和/或BACE2抑制特性的2，6-未取代的3-氨基-5-苯基-5，6- 二氫-2H-[1，4]噁嗪衍生物。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的5，6- 二氫-2H_[1，4]噁嗪_3_基胺衍生物
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種具有化學(xué)式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1是氟、二氟甲基或三氟甲基； R2是氫或二氟甲基；或者 R1和R2形成二價基團(tuán)=CF2 ； R3是CV3烷基、環(huán)丙基、單鹵代-或多鹵代-CV3烷基； R4是氫或氟； Ar是雜芳基； 其中雜芳基是吡啶基或嘧啶基，各自可任選地被一個、兩個或三個選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成:鹵素、氰基、C1^3烷基、C2_3炔基、Cu烷氧基、單鹵代-和多鹵代-Cu烷基、單鹵代-和多鹵代-Cu烷氧基、以及Cu烷氧基CV3烷氧基； 或其一種加成鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1是氟、二氟甲基或三氟甲基，并且R2是氫；或者 R1是氟并且R2是二氟甲基；或者 R1和R2形成二價基團(tuán)=CF2 ； R3是甲基或環(huán)丙基； R4是氫或氟；Ar是雜芳基； 其中雜芳基是被甲氧基取代的吡啶基，或者嘧啶基； 或其一種加成鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中被R3取代的碳原子具有R構(gòu)型。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物的化合物，該化合物選自 (5民65)-5-環(huán)丙基-6-氟-5-{3-[(3_甲氧基吡啶_2_基)氨基]苯基}-6-(三氟甲基)_5，6- 二氫-2H-1，4-噁嗪-3-胺； (5R, 6R)-6-氟-5-{2-氟-5-[(3-甲氧基吡啶_2_基)氨基]苯基}_5_甲基-5，6-二氫-2H-1, 4-噁嗪- 3-胺； (5R)-6-( 二氟亞甲基)-5-{2_氟-5-[(3-甲氧基吡啶_2_基)氨基]苯基}_5_甲基 _5，6- 二氫-2H-1，4-噁嗪-3-胺； (5R，6R*)-6-( 二氟甲基)-5-{2-氟-5-[(3-甲氧基吡啶_2_基)氨基]苯基}_5_甲基 _5，6- 二氫-2H-1，4-噁嗪-3-胺； (5R, 6R) -6-氟-5- [2-氟-5-(嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-甲基 _5，6- 二氫-2H-1，4-噁嗪_3_胺； (5尺，61?)-5-{2-氟-5-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]苯基}_5_甲基_6_(三氟甲基)_5，6- 二氫-2H-1，4-噁嗪-3-胺； (5R, 6R) -5- [2-氟-5-(嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-甲基-6-(三氟甲基)-5，6- 二氫-2H-1, 4-噁嗪-3-胺； (5R, 6R)-6-氟-5-{2-氟-5-[(3-甲氧基吡嗪_2_基)氨基]苯基}_5_甲基-5，6-二氫-2H-1, 4- B,惡嗪-3-胺；以及 (5尺，61?)-5-{2-氟-5-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]苯基}_5_甲基_6_(三氟甲基)_5，6- 二氫-2H-1，4-噁嗪-3-胺。
6.一種藥物組合物，包含一個治療有效量的如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的化合物以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
7.一種用于制備如權(quán)利要求6所定義的藥物組合物的方法，其特征在于將一種藥學(xué)上可接受的載體與一個治療有效量的如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的化合物緊密混合。
8.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的化合物，該化合物用于在治療或預(yù)防阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆或與β -淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆中使用。
9.一種在受試者中治療選自下組的失調(diào)的方法，該組由以下各項(xiàng)組成:阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知損害、衰老、癡呆、路易體癡呆、大腦淀粉樣血管病、多發(fā)梗塞性癡呆、唐氏綜合征、與中風(fēng)相關(guān)的癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆以及與β_淀粉樣蛋白相關(guān)的癡呆，該方法包括向?qū)ζ溆行枰脑撌茉囌呓o予一個治療有效量的如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的化合物或如權(quán)利要求6所定義的藥物組合物。
【文檔編號】C07D265/30GK103974940SQ201280060009
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月6日
【發(fā)明者】H.J.M.吉森, S.F.A.范布蘭特 申請人:詹森藥業(yè)有限公司