新的glp-1受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體的化合物，其合成方法以及其治療和/或預(yù)防應(yīng)用的方法。這類化合物本身、或者與受體配體包括GLP-1肽GLP-1(7-36)和GLP-1(9-36)或基于肽的療法例如艾塞那肽和利拉魯肽一起作為GLP-1受體的調(diào)節(jié)劑或增強(qiáng)劑，并且具有以下通用結(jié)構(gòu)(其中代表化合物的R和S形式之一或二者)：其中A、B、C、Y1、Y2、Z、R1、R2、R3、R4、R5、W1、n、p和q如本文所定義。
【專利說明】新的GLP-1受體調(diào)節(jié)劑
[0001]關(guān)于序列表的聲明
[0002]與本申請相關(guān)的序列表以代替紙件的文本形式提供，并據(jù)此通過引用的方式并入說明書。含有序列表的文本文件的名稱為800059_407W0_SEQUENCE_LISTING.txt。該文本文件約為1KB，創(chuàng)建于2012年12月12日，并通過EFS-Web電子提交。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及結(jié)合胰高血糖素樣肽I(GLP-1)受體的化合物，其合成方法及其治療和/或預(yù)防應(yīng)用的方法。本發(fā)明涉及適用作GLP-1受體的調(diào)節(jié)劑或增強(qiáng)劑的化合物，包括肽GLP-1 (7-36)和GLP-1 (9-36)，以及基于肽的療法例如艾塞那肽和利拉魯肽。

【背景技術(shù)】
[0004]胰高血糖素樣肽I受體(GLP-1R)屬于七次跨膜G蛋白耦聯(lián)受體BI家族，其天然激動劑配體為肽激素胰高血糖素樣肽I (GLP-1)。GLP-1是由GLP-1的前激素前體一高血糖素原的可替代酶促切割產(chǎn)生的肽激素，其在腸的腸內(nèi)分泌細(xì)胞、內(nèi)分泌胰腺(朗格罕氏島)的α細(xì)胞和腦中高度表達(dá)(Kieffer T.J.and Habener, J.F.Endocrin.Rev.20:876-913(1999) ；Drucker,D.J., Endocrinologyl42:521-7(2001) ;Ho1st, J.J.，Diabetes Metab.Res.Rev.18:430-41 (2002))。在胰島的胰島素分泌細(xì)胞觀察到 GLP-1的最初作用，其中其刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌。隨后，發(fā)現(xiàn)了 GLP-1的多種其他抗糖尿病發(fā)生作用，包括刺激胰腺β細(xì)胞的生長和抑制其凋亡(Drucker, D.J.，Endocrinologyl44:5145-8 (2003) ；Holz, G.G.and Chepurny 0.G., Curr.Med.Chem.10:2471-83 (2003)；List, J.F.and Habener, J.F., Am.J.Phys1l.Endocrinol.Metab.286:E875_81 (2004))。
[0005]激活后，GLP-1受體耦聯(lián)至G蛋白的α亞基，隨后激活腺苷酸環(huán)化酶并提高cAMP水平，從而增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌。因此，GLP-1是降低血糖和保護(hù)糖尿病患者的胰腺β細(xì)胞的誘人的治療靶標(biāo)。數(shù)十年來，胰高血糖素已經(jīng)在糖尿病臨床實踐中使用，并且正在開發(fā)用于多種治療適應(yīng)證的數(shù)種胰高血糖素樣肽。正在開發(fā)用于治療糖尿病患者的GLP-1類似物和衍生物。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明涉及適用作GLP-1受體的調(diào)節(jié)劑或增強(qiáng)劑的化合物，其制備方法及其使用方法，例如在由GLP-1受體激活介導(dǎo)的病癥的治療中，或當(dāng)醫(yī)療上需要GLP-1受體的調(diào)節(jié)或增強(qiáng)時。
[0008]本發(fā)明的某些實施方案包括具有式1-R或1-S結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋物、鹽、同位素、前藥、水合物或溶劑合物:
[0009]

【權(quán)利要求】
1.具有式1-R或1-S結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋物、鹽、酯、前藥、水合物或溶劑合物:
其中 A為具有1、2或3個雜原子的5元、6元或7元雜環(huán)基,其中各個所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S，并且其中所述雜環(huán)基的任何環(huán)原子可以任選地被一個或多個R4取代； B為芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基； C為芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基； Y1和Y2為不存在，或Y1或Y2之一為-NH-或-O-，且Y1或Y2的另一個為不存在；
Z 為-C (O)-或-S (O) 2-； 各個R1獨(dú)立地為H或Cy烷基；
R2 為-OH、-0-R8、-N(R1)-SO2-R8, -NR41R42' -N(R1)-(CRaRb)n1-COOH' -N(R1)-(CRaRb)m-C0-N (R1)-雜環(huán)基、-N (R1) - (CRaRb) m-C0_N (R1) (R7)或-N (R1)-雜環(huán)基； 各個R3和R4獨(dú)立地為H、鹵素、烷基、被R31取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、芳基、雜環(huán)基、-OH、-OR8, -CN、-NO2, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S (O)R8, -S (O)2R8, -OS (O)2R8, -S (O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)JR1R8、- (CRaRb) m0 (CRaRb) mR8、- (CRaRb) ^R1 (CRaRb) mR8 或 _ (CRaRb) ^R1 (CRaRb) mC00H ;或者相同碳原子上的任意兩個R3或R4 —起形成氧代； 各個R31獨(dú)立地為H、鹵素、羥基、-NR41R42或烷氧基；各個R4tl獨(dú)立地為H或烷基； 各個R41和R42獨(dú)立地為R4tl或-(CH2)n-COO-R4tl、-C(O)-R4tl、芳基、雜芳基，或兩個一起與其所連接的N原子可形成3元-7元雜環(huán)基；
W1 為不存在或-L1-(CRaRb)m-L1-R6 ； 從式1-R或1-S結(jié)構(gòu)的近端至遠(yuǎn)端，各個L1獨(dú)立地為不存在、-C (O) 0_、-S (O2)-、-S-、-N (R1) -C (O) -N (R1) -、-N (R1) -C (O) _0_、-C (O)-或 _S (O2) -NR1-； 各個Ra和Rb獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，任意所述烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被R7或-(CH2)mC(O)OR4。、-(CH2) m0R4Q、_ (CH2) mSR4Q、_ (CH2) mNR41R42、_ (CH2)mC (O) NR41R42 (單或多)取代；或任意兩個Ra和Rb —起與其所連接的碳形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；或R1與Ra或Rb中的任意一個一起形成雜環(huán)基；
R5 為 R7、- (CH2) m-L2- (CH2) m-R7 或-(-L3- (CRaRb) r-) ,-L3-R7 ； R6為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，其任意一個可任選地被R7或-(CH2) m-L2- (CH2) m-R7單取代或多取代； R7為H、鹵素、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷氧基、-OH、-OR8, -CN、-NR1R8, -(CRaRb)m0 (CRaRb) JV-NR1 (CRaRb) mR8、-C (O) R8, -NR1 (CRaRb) mC00H、-NR1C (O) R8、-C (O) NR1R8^-SR8, -S (O)R8> -S(O)2R8, -S(O)2N R1R8, -NR1S(O)2R8 ;或選自環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基的環(huán)部分，其中所述環(huán)部分任選地被鹵素、-OH、-CN、烷基、烷氧基、鹵代烷基或全鹵代烷基單取代或多取代； 各個R8獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基或芳基； 從式1-R或1-S結(jié)構(gòu)的近端至遠(yuǎn)端，各個L2獨(dú)立地為不存在、_0-、-OC (O) -、-NR1-> -C (O) NR1-> -N (R1) -C (O) -、-S (O2) -、-C (O)-或-S (O2) -N (R1)-；各個L3獨(dú)立地為不存在、-O-或-N (R1)-； 各個m獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6 ; 各個η獨(dú)立地為O或I或2 ;
P 為 0、1、2 或 3 ；
q 為 0、1、2 或 3 ； 各個r獨(dú)立地為2、3或4 ;和 各個s獨(dú)立地為1、2、3或4。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(O)-，且A為5元或6元雜芳基基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):



4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(O)-，且A為5元或6元非芳香雜環(huán)基基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):

6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(0)-，且C為芳基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(0)-，且C為雜環(huán)基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):

10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(O)-，且B為芳基或芳基烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-C(O)-，且B為雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):


14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2為不存在，Z為-S(O)2_。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1為不存在，Y2為-0-，且Z為-C(O)-。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1為NH，Y2為不存在，且Z為-C(O)-。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
20.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
21.藥物組合，其包含權(quán)利要求1的化合物和第二藥物。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合，其中所述第二藥物是胰高血糖素受體、GIP受體、GLP-2受體、PTH受體或胰高血糖素樣肽I (GLP-1)受體的激動劑或調(diào)節(jié)劑。
23.如權(quán)利要求21所述的藥物組合，其中所述第二藥物為艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、阿必魯肽或利西拉肽。
24.如權(quán)利要求21所述的藥物組合，其中所述第二藥物為DPPIV抑制劑。
25.激活、增強(qiáng)、調(diào)節(jié)或激動胰高血糖素樣肽I受體的方法，其包括將所述受體與有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求20的藥物組合物或權(quán)利要求22的藥物組合接觸。
26.在有需要的個體中激活、增強(qiáng)、調(diào)節(jié)或激動胰高血糖素樣肽I(GLP-1)受體的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求20的藥物組合物或權(quán)利要求22的藥物組合給予至所述患者。
27.治療患者的醫(yī)療上需要胰高血糖素樣肽I受體的激活、增強(qiáng)、調(diào)節(jié)或激動的病癥的方法，其包括以足以為所述患者提供有益效果的頻率和持續(xù)時間將有效量的權(quán)利要求1的化合物給予至所述患者。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述病癥是I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖、食欲過盛、飽腹感不足或代謝紊亂。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述病癥為I型糖尿病或II型糖尿病。
30.用作藥物的權(quán)利要求1-19的化合物或權(quán)利要求20的藥物組合物。
31.用于治療患者的醫(yī)療上需要胰高血糖素樣肽I受體的激活、增強(qiáng)、調(diào)節(jié)或激動的病癥的權(quán)利要求1-19的化合物或權(quán)利要求20的藥物組合物。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物或組合物，其中所述病癥是I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖、食欲、飽腹感不足或代謝紊亂。
33.如權(quán)利要求 31所述的化合物或組合物，其中所述病癥為I型糖尿病或II型糖尿病。
【文檔編號】C07D413/12GK104080767SQ201280060896
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月12日
【發(fā)明者】馬庫斯·F·勃姆, 埃絲特·馬丁伯勒, 瑪妮莎·穆爾加尼, 田宮淳子, 黃黎明, 亞當(dāng)·R·耶格爾, 埃努格爾斯伊·布拉哈馬查理, 托馬斯·福勒, 安德魯·諾瓦克, 拉姆基·瑪格哈尼, 邁克爾·科奈格斯 申請人:瑞塞普托斯公司