Hcv ns5a的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。還公開了包含該類化合物的藥物組合物和用這些化合物來治療HCV感染的方法。
【專利說明】HCV NS5A的抑制劑
[0001]本發(fā)明提供了式1-1II的非核苷化合物以及其某些衍生物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5A蛋白的抑制劑、HCV復(fù)制的抑制劑，以及用于治療丙型肝炎感染。
[0002]丙型肝炎病毒(HCV)感染是導(dǎo)致許多受感染個(gè)體的慢性肝疾病如肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要健康問題。目前HCV感染的治療包括單獨(dú)或與核苷類似物利巴韋林聯(lián)合使用的用重組干擾素-α進(jìn)行的免疫療法。
[0003]許多病毒編碼的酶是治療干預(yù)的假定目標(biāo)，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸殘基1-180)、解旋酶(NS3，全長(zhǎng)型)、NS3蛋白酶輔助因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)和RNA-依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
[0004]一種確定了的治療干預(yù)目標(biāo)是HCV NS5A非結(jié)構(gòu)蛋白。非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A是一種病毒復(fù)制和裝配的必需組分。NS5A中已知的磷酸化部位上或其附近的突變可影響細(xì)胞培養(yǎng)物系統(tǒng)中高水平復(fù)制的能力，表明NS5A磷酸化在病毒復(fù)制效率中起著重要作用。NS5A磷酸化的抑制劑可導(dǎo)致病毒RNA復(fù)制減少。
[0005]開發(fā)用于治療HCV感染的有效治療劑是一個(gè)明確并且長(zhǎng)期的需求。特別是需要開發(fā)可用于治療HCV感染患者的化合物和選擇性抑制HCV病毒復(fù)制的化合物。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本申請(qǐng)?zhí)峁?了式1-1II的化合物或其可藥用的鹽
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式1-1II的化合物或其可藥用的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是H，各R2是H，并且各R3是C( = O) 0CH3。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A是聯(lián)苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是異丙基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Y1是H。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y2是H。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中Y1是F。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Y2是H。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中Y1是F。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中Y2是F。
11.選自下列的化合物:{(2S, 5S) -2- [ (S) -2- (4’ - {2- [ (S)-1-((S) -2-甲氧基羰基氨基 _3_ 甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?_吡咯烷-1-羰基]-4_氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜環(huán)庚三烯并[3，2，l_hi]吲哚-5-基}-氨基甲酸甲酯；
{(4S, 7S) -4-[ (S) -2- (4’ - {2-[ (S)-1-((S) -2-甲氧基羰基氨基 _3_ 甲基-丁?；?-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-6，10- 二氧代-八氫-噠嗪并[1，2-a] [I, 2] 二氮雜環(huán)庚三烯-7-基}_氨基甲酸甲酯； {(2S，5S)-2-[(S)-2-(4，-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基 _3_ 甲基-丁?；?_4，4- 二氟吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?_吡咯烷_1_羰基]-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜環(huán)庚三烯并[3，2，l_hi]吲哚-5-基}_氨基甲酸甲酯；和
{(2S, 5S) -2- [ (S) -2- (4’ - {5-氯-2- [ (S)-1-((S) -2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁?；?-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-羰基]-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氫-氮雜環(huán)庚三烯并[3，2，l_hi]吲哚-5-基}_氨基甲酸甲酯。
12.—種治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其進(jìn)一步包括施用免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑或抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑或其組合。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學(xué)衍生的干擾素。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑、HCV融合抑制劑及其組合。
16.—種抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制的方法，其包括施用權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物。
17.—種包含權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物和可藥用載體的組合物。
【文檔編號(hào)】C07K5/08GK103987723SQ201280062136
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月16日
【發(fā)明者】J·A·布林克曼, R·薩拉布, S-S·蘇 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司