利用谷氨酸衍生物和羥基苯胺或羥基被保護的羥基苯胺合成拉馬琳以及拉馬琳前體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成拉馬琳的方法，尤其是一種包括利用氯甲酸烷基酯制備的谷氨酸衍生物與從(保護的或未保護的)羥基苯胺制備的肼鹽化合物反應(yīng)。該合成方法使得即使不使用諸如DMF這樣的劇毒溶劑，也可以以穩(wěn)定的產(chǎn)率簡單地合成具有優(yōu)異的抗氧化活性和抗炎活性的拉馬琳。此外，該方法具成本競爭力，且以高效率提供拉馬琳，從而使拉馬琳能夠大量生產(chǎn)。
【專利說明】利用谷氨酸衍生物和羥基苯胺或羥基被保護的羥基苯胺合 成拉馬琳以及拉馬琳前體的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成拉馬琳（ramalin)的方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種通過 利用氯甲酸烷基酯制備的谷氨酸衍生物與羥基苯胺或受保護的羥基苯胺反應(yīng)來合成拉馬 琳的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 地衣類似于非開花植物，是由以共生關(guān)系一起生長的真菌（地衣共生菌）和 光合作用伙伴（共生光合生物）組成的復(fù)合有機體。共生光合生物通常為藻類和藍藻 菌之一或兩者。在地衣中，真菌包含葉狀體或典型代謝產(chǎn)物（Ahmadjin V.，The lichen symbiosis，Wiley，New York, ρρ· 1-6, 1993)。由于難以從自然中收集足夠量的地衣，且尚未 對它們建立大量生產(chǎn)，因此與高等植物相比，對它們的研究不能令人滿意。
[0003] 然而，對地衣的活性研究正在進行中，且在對地衣的組織培養(yǎng)、大量培養(yǎng)和生化 分析方面已經(jīng)有 了改進（Behera, Β. C. et al.，Lebensm. Wiss. Technol.，39:805, 2006)。 已從地衣中分離出多種具有諸如細胞毒性、殺菌活性、抗菌活性和抗氧化活性的生物 活性的化合物，例如脂肪酸、縮酚酸和縮酚酸環(huán)醚、二苯并呋喃、二萜類、蒽醌、萘醌、地 衣酸、普爾文酸、咕噸酮（xanthone)和環(huán)二硫哌嗪二酮（epidithiopiperazinedione) (Muller, K. , Appl. Microbiol. Biotechnol. , 56:9-16, 2001) 〇
[0004] 拉馬琳（Ramalin)a terebrata是一種在南極洲King George島上野生生長而形 成菌落的地衣，并且可從島上的各個地方容易地收集。先前，本發(fā)明人研究了南極洲地衣 拉馬琳a terebrata，并從中成功分離了一種具有優(yōu)異的抗氧化活性的新化合物，命名為拉 馬琳（韓國專利公開No. 10-2010-0052130)。此外，據(jù)報道，拉馬琳表現(xiàn)出優(yōu)異的抗炎活性 (韓國專利申請 No. 10-2010-005255)。
[0005] 對拉馬琳優(yōu)異的抗氧化活性和抗炎活性的發(fā)現(xiàn)，增加了大量生產(chǎn)拉馬琳的必要 性。然而，由于南極洲地衣的低生長速率特性、從自然中大量收集的困難以及在拉馬琳a terebrata中非常小的量，因而利用甲醇從拉馬琳a terebrata中分離拉馬琳的傳統(tǒng)方法 (韓國專利公開No. 10-2010-0052130)在成本和時間方面存在問題。
[0006] 從而本發(fā)明對拉馬琳的新的化學(xué)合成方法進行了深入全面的研究，該方法操作簡 單且具成本競爭力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以通過使從氯甲酸烷基酯制備的谷氨酸衍生物與從羥基苯 胺或受保護的羥基苯胺制備的肼鹽化合物反應(yīng)，以高產(chǎn)率簡單地生產(chǎn)拉馬琳。
[0007]

【背景技術(shù)】部分中描述的信息是為了加強對本發(fā)明的背景的理解，可能并不是本發(fā) 明所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員已知的關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)的信息。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供一種以具成本競爭力且簡單的方式以高產(chǎn)率生產(chǎn)拉馬 琳的新方法。
[0009] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種合成由以下化學(xué)式1表示的拉馬琳的方法， 該方法包括由以下化學(xué)式2表示的谷氨酸衍生物與由以下化學(xué)式3表示的肼鹽化合物反 應(yīng)，得到由以下化學(xué)式4表示的中間體；使化學(xué)式4的化合物氫化得到拉馬琳：
[0010] [化學(xué)式1]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成拉馬琳的方法，包括： 通過由以下化學(xué)式2表示的谷氨酸衍生物與由以下化學(xué)式3表示的肼鹽化合物反應(yīng)， 生成由以下化學(xué)式4表示的化合物的步驟；以及 通過使化學(xué)式4的化合物氫化而生成由化學(xué)式1表示的拉馬琳的步驟：
其中， R1是燒基； R2是氫或羥基保護基；以及 X是酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中由化學(xué)式2表示的所述谷氨酸衍生物是通過由化學(xué) 式5表示的谷氨酸衍生物與具有R1-O-CO-Cl結(jié)構(gòu)的氯甲酸烷基酯反應(yīng)來制備的 ： [化學(xué)式5]
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中由化學(xué)式5表示的所述谷氨酸衍生物是通過用芐氧 羰基保護谷氨酸的氨基，并用芐基使α -羧基酯化來制備的。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中由化學(xué)式3表示的所述肼鹽化合物是通過從2-羥基 苯胺或受保護的羥基苯胺的酸式鹽還原偶氮化合物來制備的。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、取代的烷基和環(huán)烷基。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R1是乙基。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是氫。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是用于保護羥基的芐基。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述酸是鹽酸、溴酸、碘酸或?qū)妆交撬帷?br> 10. -種合成拉馬琳前體的方法，包括由以下化學(xué)式2表示的谷氨酸衍生物與由以下 化學(xué)式3表示的肼鹽化合物反應(yīng)，從而生成由以下化學(xué)式4表示的所述拉馬琳前體：
其中， R1是燒基； R2是氫或羥基保護基；以及 X是酸。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述化學(xué)式2的谷氨酸衍生物是通過由以下化學(xué) 式5表示的谷氨酸衍生物與具有R1-O-CO-Cl結(jié)構(gòu)的氯甲酸烷基酯反應(yīng)來制備的 ： [化學(xué)式5]
12. -種合成化學(xué)式16的化合物的方法，包括將由以下化學(xué)式17表示的氨基酸衍生物 與由以下化學(xué)式18表示的肼鹽化合物反應(yīng)：
其中， R3、R4、R5、R6和R7各自獨立為氫、羥基或羥烷基； R8是氫、烷基或?；?； R9是氫!或燒基；以及 η 是 1、2、3、4 或 5。
【文檔編號】C07C241/04GK104379558SQ201280067661
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月19日
【發(fā)明者】任挺漢, 金一贊, 金德圭, 韓世鍾, 李亨錫, 哈里·達塔·巴特拉伊, 金兌勍, 金根植 申請人:韓國海洋科學(xué)技術(shù)院