分離和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法
【專利摘要】分離4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法包括將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有機溶劑，和至少一種鋰鹽的溶液中，以使所述至少一種鋰鹽與二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)反應(yīng)，形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、所述惰性有機溶劑和沉淀固體的混合物。所述沉淀固體可從混合物中除去。本發(fā)明還公開了使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯制備甲基-4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯的方法。本發(fā)明還公開了由分離4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法中的一種制備的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，其中可獲得收率大于或等于約90％的所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯。
【專利說明】分離和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法
[0001]優(yōu)先權(quán)聲明
[0002]本申請要求2011年12月30日提交的，名稱為“分離和使用(4_氯_2_氟_3_取代的-苯基)硼酸酯的方法”的美國臨時專利申請61/582，175的優(yōu)先權(quán)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本申請公開的實施方式涉及分離4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法和使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法。本申請公開的實施方式還涉及分離和使用4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯(PBA-diMe)的方法。

【背景技術(shù)】
[0004]4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸酸(PBA)和2_ (4_氯_2_氟_3_甲氧基苯基)-1, 3，2- 二氧硼雜(PBE)在6-(多-取代芳基)-4-氨基吡啶_2_羧酸酯和2-(多-取代芳基)-6_氨基-4-吡啶羧酸(其可用于除草劑中間物)的合成中是有用的。
[0005]通過如下方法可合成PBA:使2-氯-6-氟sole與三甲基硼酸酯B(OMe)3和n_ 丁基鋁反應(yīng)，將含水堿加入到反應(yīng)混合物中，用乙腈稀釋反應(yīng)混合物，并用鹽酸酸化反應(yīng)混合物?？捎?，3_丙二醇酯化PBA形成PBE。
[0006]通過分離和使用PBA或另一 4-氯-2-氟_3_取代的-苯基硼酸的前體來高效合成6-(多-取代芳基)-4-氨基吡啶-2-羧酸酯和2-(多-取代芳基)-6-氨基-4-吡啶羧酸能夠減少單元操作將是令人期望的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明公開的實施方式包括分離4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包括將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、惰性有機溶劑和至少一種鋰鹽的溶液中，使所述至少一種鋰鹽與二氧化碳氣體反應(yīng)，形成包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、惰性有機溶劑和沉淀固體的混合物。所述沉淀固體可從混合物中除去。
[0008]本發(fā)明公開的另一實施方式包括合成和分離4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯的方法，包括將含有2-氯-6-氟苯甲醚和1，2- 二甲氧基乙烷的溶液與η- 丁基鋁接觸，形成包含6-氯-2-氟-3-鋰苯甲醚和1，2- 二甲氧基乙烷的反應(yīng)混合物。所述反應(yīng)混合物可以與硼酸三甲酯接觸以形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷，和至少一種鋰鹽的鹽化苯基硼酸酯溶液。二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)可引入到所述鹽化苯基硼酸酯溶液中以形成包含所述4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2-二甲氧基乙烷和甲基碳酸鋰的混合物。所述甲基碳酸鋰可分離以形成包含所述4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯和1，2-二甲氧基乙烷的脫鹽苯基硼酸酯溶液。
[0009]本發(fā)明公開的又一實施方式包括使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包含將4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯與4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶甲酸酯，例如4-乙酰氨基-3，6- 二氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯反應(yīng)，以制備6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)-4-氨基吡啶甲酸酯，例如，4-氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
[0010]本發(fā)明公開的一特定實施方式包括由如下方法制備的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，所述方法將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有機溶劑和至少一種鋰鹽的溶液中，使所述至少一種鋰鹽與二氧化碳氣體反應(yīng)，形成包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有機溶劑和沉淀固體的混合物。然后可以將所述沉淀固體從混合物中除去。所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的收率大于或等于約90%。

【具體實施方式】
[0011]本申請公開了分離4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，例如PBA-diMe的方法。所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯可以通過如下方式合成:將包含1-氯-3-氟-2-取代苯和惰性有機溶劑的溶液與烷基鋰和親電的硼酸衍生物反應(yīng)，以形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有機溶劑和至少一種鋰鹽的鹽化苯基硼酸酯溶液。通過將苯基硼酸酯溶液暴露于二氧化碳(CO2)氣體或二氧化碳固體(干冰)，可從所述至少一種鋰鹽中分離所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯。接著過濾，可得到包含在惰性有機溶劑中的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的脫鹽苯基硼酸酯溶液。脫鹽苯基硼酸酯溶液可直接用于進一步的反應(yīng)中，例如Suzuki偶合反應(yīng)，以制備其他的化合物，例如6- (4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)-4-氨基吡啶甲酸酯，例如，甲基-4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯。
[0012]由1-氯-3-氟-2-取代苯制備4-氯-2-氟_3_取代的-苯基硼酸酯的反應(yīng)方案示出如下:
[0013]

【權(quán)利要求】
1.一種分離4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包括: 將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有機溶劑和至少一種鋰鹽的溶液中，以使所述至少一種鋰鹽與二氧化碳氣體反應(yīng)，形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、所述惰性有機溶劑和沉淀固體的混合物；和從混合物中除去沉淀固體。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有機溶劑和至少一種鋰鹽的溶液中包括使二氧化碳氣體鼓泡通過溫度范圍為約20°C至約25°C的所述溶液。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有機溶劑和至少一種鋰鹽的溶液中包括將二氧化碳氣體加入到包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷和至少一種鋰鹽的溶液中。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中從所述混合物中除去沉淀固體包括回收1，2-二甲氧基乙烷中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中回收1，2-二甲氧基乙烷中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯包括獲得收率大于或等于約90%的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。
6.合成和分離4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯的方法，包括 用η- 丁基鋰接觸包含2-氯-6-氟苯甲醚和1，2- 二甲氧基乙烷的溶液，形成包含6-氯-2-氟-3-鋰苯甲醚和1，2- 二甲氧基乙烷的反應(yīng)混合物； 用硼酸三甲酯接觸所述反應(yīng)混合物形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，I, 2- 二甲氧基乙烷和至少一種鋰鹽的鹽化苯基硼酸酯溶液； 將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)引入到所述鹽化苯基硼酸酯溶液中，形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷和甲基碳酸鋰的混合物；和 分離甲基碳酸鋰以形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯和1，2- 二甲氧基乙燒的脫鹽苯基砸酸酷溶液。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)引入到所述鹽化苯基硼酸酯溶液中形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷和甲基碳酸鋰的混合物包括使二氧化碳氣體鼓泡通過溫度范圍為約20°C至約25°C的鹽化苯基硼酸酯溶液。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其中分離甲基碳酸鋰以形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1，2- 二甲氧基乙烷和甲基碳酸鋰的脫鹽苯基硼酸酯溶液包括獲得收率高于或等于約90%的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。
9.權(quán)利要求8所述的方法，還包括使用所述脫鹽苯基硼酸酯溶液而無需濃縮或干燥。
10.使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯方法，包括將4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯與甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反應(yīng)以制備甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中將4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯與甲基4-乙酰氨基_3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反應(yīng)包括在鈀催化劑，配位體，堿和溶劑的存在下，將4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯與甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反應(yīng)，所述溶劑包括4-甲基戊烷-2-酮，乙腈，甲苯，乙酸乙酯和水中的至少一種。
12.權(quán)利要求10所述的方法，其中將4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯與甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反應(yīng)以制備甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯包括將4-氯-2-氟_3_甲氧基苯基硼酸二甲基酯與甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反應(yīng)以制備甲基4-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸酯。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中將4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯與甲基4-乙酰氨基_3，6-二氯吡啶-2-羧酸酯反應(yīng)以制備甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸酯包括獲得收率大于或等于約85 %的甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸酯。
14.權(quán)利要求10所述的方法，其中將4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯與甲基4-乙酰氨基-3，6- 二氯吡啶-2-羧酸酯反應(yīng)以制備甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6- (4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯包括: 將鈀催化劑，配位體和堿加入到包含(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯，甲基4-乙酰氨基_3，6-二氯吡啶-2-羧酸酯和至少一種溶劑的去氧混合物中以形成偶合反應(yīng)混合物； 在約40°C至70°C范圍的溫度下攪拌所述偶合反應(yīng)混合物以形成包含水相和有機相的多相溶液，所述有機相包括甲基-4-乙酰氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯；和分離有機相和水相。
15.一種由下述方法制備的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，所述方法包括: 將二氧化碳氣體或二氧化碳固體(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有機溶劑和至少一種鋰鹽的溶液中，使所述至少一種鋰鹽與二氧化碳氣體反應(yīng)，形成包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、所述惰性有機溶劑和沉淀固體的混合物；和 從混合物中除去沉淀固體； 其中獲得收率大于或等于約90%的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯。
【文檔編號】C07F5/02GK104080791SQ201280068666
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月30日
【發(fā)明者】J·奧普恩海默, C·A·曼寧, D·R·亨頓 申請人:陶氏益農(nóng)公司