用于預(yù)防或治療多發(fā)性硬化的苯基氨基甲酸酯化合物的制作方法
【專利摘要】提供一種苯基氨基甲酸酯化合物、一種用于預(yù)防和/或治療多發(fā)性硬化的藥物組合物、以及所述苯基氨基甲酸酯化合物用于預(yù)防和/或治療多發(fā)性硬化的用途，所述藥物組合物包含所述苯基氨基甲酸酯化合物作為活性成分。
【專利說明】用于預(yù)防或治療多發(fā)性硬化的苯基氨基甲酸酯化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供一種用于治療和/或預(yù)防多發(fā)性硬化的包含苯基氨基甲酸酯化合物作為活性成分的藥物組合物、所述苯基氨基甲酸酯化合物用于苯基氨基甲酸酯化合物的用途、以及一種治療和/或預(yù)防多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括向需要治療和/或預(yù)防多發(fā)性硬化的受試者施用藥學(xué)上有效量的所述苯基氨基甲酸酯化合物。

【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性硬化(MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的慢性疾病，其中腦部和脊柱的軸突周圍的脂肪髓鞘被損傷，導(dǎo)致正常的神經(jīng)傳遞的抑制。由于這樣的損傷，在腦部和脊髓中神經(jīng)細(xì)胞彼此聯(lián)系的能力被損害。包括生理缺陷和認(rèn)知障礙的幾乎所有神經(jīng)學(xué)癥狀可以伴隨著該疾病出現(xiàn)。
[0003]軸突病理學(xué)是多發(fā)性硬化病灶的早期特征并且最初與炎癥相關(guān)；同樣地，軸突損傷是實(shí)驗(yàn)過敏性腦脊髓炎(EAE)即多發(fā)性硬化的自身免疫模型中的特征。在多發(fā)性硬化和EAE期間，髓磷脂的破壞導(dǎo)致軸突離子通道的再分布以及異常表達(dá)，并且脫髓鞘的軸突對(duì)自由基以及谷氨酸鹽興奮性中毒的損傷效應(yīng)特別敏感，這可以在CNS自身免疫疾病中另外地導(dǎo)致慢性的神經(jīng)退化。
[0004]對(duì)開發(fā)用于抑制多發(fā)性硬化的劑存在需求。
[0005]發(fā)明概述
[0006]一個(gè)實(shí)施方案提供有機(jī)化合物即苯基氨基甲酸酯化合物。更特別地，該實(shí)施方案提供對(duì)多發(fā)性硬化具有顯著優(yōu)良的治療效果以及非常低的毒性的以下化學(xué)式I的苯基氨基甲酸酯化合物、其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸鹽或無機(jī)酸鹽。此外，式I的化合物可用作特別用于治療多發(fā)性硬化的藥物:
[0007][化學(xué)式I]
[0008]

【權(quán)利要求】
1.一種用于預(yù)防或治療多發(fā)性硬化的藥物組合物，所述藥物組合物包含由化學(xué)式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分: [化學(xué)式I]
其中 X是鹵素； η是從I到5的整數(shù)； Rl是直鏈或支鏈的C1-C4烷基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?； B是氫、由
代表的氨基甲?；苌?、三烷基甲硅烷基、三烷基芳基甲硅烷基(其中烷基和芳基的總數(shù)目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組，并且每個(gè)芳基獨(dú)立地選自由C5-C8芳基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌?；并且 R2和R3可以彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、以及芐基組成的組。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是I或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基、或丁基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?；

B是氫、由
代表的氨基甲?；苌?、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌铮徊⑶? R2和R3彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、二環(huán)庚烷基、以及芐基組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物選自由以下組成的組: 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羥基丙基-2-N-二環(huán)[2,2,1]庚燒氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、1-(2-氟苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羥基丙基-1-氨基甲酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述化合物呈外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式。
5.一種用于預(yù)防或治療多發(fā)性硬化的由化學(xué)式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽: [化學(xué)式I]
其中 X是鹵素； η是從I到5的整數(shù)； Rl是直鏈或支鏈的C1-C4烷基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌铮?B是氫、由
代表的氨基甲酰基衍生物、三烷基甲硅烷基、三烷基芳基甲硅
0.烷基(其中烷基和芳基的總數(shù)目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組，并且每個(gè)芳基獨(dú)立地選自由C5-C8芳基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌铮徊⑶? R2和R3可以彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、以及芐基組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是I或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基、或丁基；A是氫或由
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氫、由
代表的氨基甲?；苌?、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲
硅烷基(TES)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌铮徊⑶? R2和R3彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、二環(huán)庚烷基、以及芐基組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下組成的組: 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羥基丙基-2-N-二環(huán)[2,2,1]庚燒氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯、1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基)-1_羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羥基丙基-1-氨基甲酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求5到7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物呈外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式。
9.由化學(xué)式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于預(yù)防或治療多發(fā)性硬化的藥物組合物中的用途: [化學(xué)式I]
其中 X是鹵素； η是從I到5的整數(shù)； Rl是直鏈或支鏈的C1-C4烷基；
A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?；
B是氫、由
代表的氨基甲?；苌?、三烷基甲硅烷基、三烷基芳基甲硅
烷基(其中烷基和芳基的總數(shù)目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組，并且每個(gè)芳基獨(dú)立地選自由C5-C8芳基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌?；并且 R2和R3可以彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、以及芐基組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是1或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基、或丁基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?； B是氫、由
代表的氨基甲?；苌铩⑷谆坠柰榛?TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲酰基衍生物；并且 R2和R3彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、二環(huán)庚烷基、以及芐基組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述化合物選自由以下組成的組: 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羥基丙基-2-N-二環(huán)[2,2,1]庚燒氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1 -N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基)-1_羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羥基丙基-1-氨基甲酸酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求9到11中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物呈外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式。
【文檔編號(hào)】C07C271/12GK104136414SQ201280070692
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月27日
【發(fā)明者】崔溶文 申請(qǐng)人:比皮艾思藥物研發(fā)有限公司