一種奈必洛爾的制備方法及其中間體化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療輕至中度高血壓藥物奈必洛爾的制備方法及其中間體化合物，該制備方法以6-氟-2-（1-羥基-2-對甲苯磺酰氧基-乙基）-3,4-二氫苯并吡喃為起始原料，通過引入氨基，后與6-氟-3,4-二氫-2-環(huán)氧乙基-2H-1-苯并吡喃偶合，制得（S,R,R,R）和（R,S,S,S）-奈必洛爾。與傳統(tǒng)工藝相比，本發(fā)明路線具有設(shè)計新穎、操作簡便、收率高等優(yōu)點(diǎn)，不僅革除了疊氮化鈉、氫化鈉等危險試劑的使用，并且有效避免了柱層析純化法，使本工藝更順應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種奈必洛爾的制備方法及其中間體化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，涉及一種治療輕至中度高血壓藥物奈必洛爾的制備方法及其中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸奈必洛爾(Nebivolol hydrochloride),化學(xué)名為α, α’-[亞胺雙(亞甲基)雙(6-氟-3，4-二氫-2Η-1-苯并吡喃-2-甲醇)]鹽酸鹽(結(jié)構(gòu)如下式所示)，由美國Johnson& Johnson公司開發(fā)，于1997年首次在德國和荷蘭上市，用于治療原發(fā)性高血壓，是兼有血管擴(kuò)張作用的心臟選擇性β_受體阻滯劑，其療效顯著、服用方便、不良反應(yīng)少，片劑商品名為 Nebilet0
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種奈必洛爾的制備方法，包括如下步驟: a):將化合物I與鄰苯二甲酰亞胺鹽(即化合物II)反應(yīng)，得化合物III；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟C)在得到化合物VI后，進(jìn)行重結(jié)晶，所述的重結(jié)晶溶劑為甲醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟c)在得到化合物VI后，進(jìn)一步地與HCl反應(yīng)，從而得到化合物VI鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟a)是堿性條件下、以及在極性非質(zhì)子溶劑存在條件下進(jìn)行的，優(yōu)選地，在N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，或N，N- 二乙基甲酰胺作為溶劑條件下進(jìn)行；所述的堿性條件下是指在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、或碳酸鈉存在的條件下，優(yōu)選地，在碳酸鉀存在下。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟b)的水解反應(yīng)是在堿性條件下、以及在C1-C4烷醇/水混合溶劑中進(jìn)行的，所述的堿性條件是指在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、或碳酸鈉存在的條件下，優(yōu)選地，在氫氧化鉀存在下；所述的C1-C4烷醇/水混合溶劑為乙醇/水混合溶劑或甲醇/水混合溶劑，優(yōu)選地，選自甲醇/水混合溶劑，最優(yōu)選地，選自含量為45-85 (體積)%的甲醇/水混合液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟b)中水解反應(yīng)溫度為O~50°C，優(yōu)選地，為40~50°C ;反應(yīng)時間為4~8h，優(yōu)選地，為6~8h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟c)的反應(yīng)是在質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行的，優(yōu)選地，所述質(zhì)子極性溶劑選自異丙醇、或叔丁醇，更優(yōu)選地，為異丙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟c)的反應(yīng)是在路易斯酸催化劑存在下進(jìn)行的，所述的路易斯酸催化劑選自三氯化鋁、氯化鐵、三氯化硼、三溴化硼、或三氟化硼，優(yōu)選地，為三氟化硼，更優(yōu)選地為三氟化硼乙醚。
9.中間體化合物，選自:6_氟-2-[l-羥基-2-鄰苯二甲酰亞胺-乙基]-3，4-二氫苯并吡喃。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的中間體化合物，選自下列化合物中的一種: 6-氟-(2S) -2-[1-羥基-2-鄰苯二甲酰亞胺-(IS)-乙基]-3，4- 二氫苯并吡喃； 6-氟-(2S) -2- [1-羥基-2-鄰苯二甲酰亞胺-(IR)-乙基]_3，4- 二氫苯并吡喃； 6-氟-(2R) -2-[1-羥基-2-鄰苯二甲酰亞胺-(IS)-乙基]-3，4- 二氫苯并吡喃； 或，6_氟-(2R)-2_[1-羥基-2-鄰苯二甲酰亞胺- (IR) -乙基]_3，4- 二氫苯并吡喃。
【文檔編號】C07D405/06GK103910704SQ201310002019
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2013年1月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月5日
【發(fā)明者】梁杰, 張穩(wěn)穩(wěn), 李佩杰, 郭子維, 洪榮川, 陳小勇 申請人:重慶福安藥業(yè)(集團(tuán))股份有限公司, 重慶福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司