專利名稱：一種右美沙芬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種右美沙芬的制備方法。
背景技術(shù)：
右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基_(9α，13 α，14α)_嗎喃，I)為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構(gòu)體，通過抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)咳作用，是一種強(qiáng)力中樞性鎮(zhèn)咳藥，其鎮(zhèn)咳強(qiáng)度與可待因相等或略強(qiáng)。由于該品種耐藥性及成癮性均較低，因而是一種適合長(zhǎng)期服用或高劑量使用的鎮(zhèn)咳藥物。該藥已經(jīng)被多國(guó)藥典收載，也是我國(guó)在該領(lǐng)域需要重點(diǎn)發(fā)展的重要品種之一。
權(quán)利要求
1.一種右美沙芬((+) -3-甲氧基-17-甲基-(9 Ct，13 Ct，14 Ct )-嗎喃，I)的制備方法，其特征在于其包括如下步驟用右美沙芬中間體(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(II)與芐基化試劑在堿性條件下進(jìn)行N-芐基化反應(yīng)，生成(+)-1-(4-甲氧基)芐基-N-芐基-1, 2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(III);所述(+)-1-(4-甲氧基)芐基-N-芐基-1，2，3,4, 5,6, 7，8-八氫異喹啉(III)通過酸性環(huán)化反應(yīng)得到(+)-3-羥基-17-芐基_(9α，13 α，14 α )-嗎喃(IV);所述(+)_3_羥基_17_芐基-(9 α，13 α，14 α )_嗎喃(IV)通過與硫酸二甲酯或鹵代甲烷反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)行O-甲基化及N-甲基化反應(yīng)，生成(+)-3-羥基-17-芐基-17-甲基_(9α，13 α，14 α)-嗎喃季銨鹽(V)，所述(+)-3-羥基-17-芐基-17-甲基_(9α，13 α，14 α)-嗎喃季銨鹽(V)通過催化氫化反應(yīng)脫除節(jié)基，得到所述右美沙芬((+)_3_甲氧基-17-甲基-(9 α，13 α，14 α )-嗎喃，I)。
2.如權(quán)利要求1所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述芐基化試劑為鹵化芐或苯基取代的鹵化芐。
3.如權(quán)利要求2所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述芐基化試劑優(yōu)選為溴化芐或氯化芐。
4.如權(quán)利要求1所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述N-芐基化反應(yīng)所使用的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺、卩比唆、或氫氧化鈉。
5.如權(quán)利要求1所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述甲基化反應(yīng)所使用的甲基化試劑為硫酸二甲酯或鹵代甲烷；其用量為相對(duì)于所述反應(yīng)物(+)-3-羥基-17-芐基-(9α，13 α，14 α)-嗎喃(IV)的用量為2_4當(dāng)量。
6.如權(quán)利要求1所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述甲基化反應(yīng)所使用的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、甲醇鈉、或氫氧化鈉。
7.如權(quán)利要求1所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述甲基化反應(yīng)所使用的溶劑為水、有機(jī)溶劑、或水與有機(jī)溶劑的混合溶媒，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲醇。
8.如權(quán)利要求7所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述溶劑優(yōu)選為甲苯和水的混合溶媒，且其體積比1:1。
9.如權(quán)利要求1所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述甲基化反應(yīng)的溫度為70-140° Co
10.如權(quán)利要求1所述右美沙芬(I)的制備方法，其特征在于所述氫化脫芐基反應(yīng)所使用催化劑為2-10%的鈀炭；其用量為相對(duì)于所述中間體(+)-3-羥基-17-芐基-17-甲基-(9 α，13 α，14α)-嗎喃季銨鹽(V)的重量比為2-5%(w/w) 0
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-嗎喃,I)的制備方法，其包括如下步驟用右美沙芬中間體(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(II)與芐基化試劑在堿性條件下進(jìn)行N-芐基化反應(yīng)，生成(+)-1-(4-甲氧基)芐基-N-芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(III)；該中間體(III)通過酸性環(huán)化反應(yīng)得到(+)-3-羥基-17-芐基-(9α,13α,14α)-嗎喃(IV)；該中間體(IV)通過與硫酸二甲酯或鹵代甲烷反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)行O-甲基化及N-甲基化反應(yīng)，生成(+)-3-羥基-17-芐基-17-甲基-(9α,13α,14α)-嗎喃季銨鹽(V)，所述(V)通過催化氫化反應(yīng)脫除芐基，得到右美沙芬(I)；因而，該制備方法既可以利用常見且廉價(jià)的甲基化試劑替代三甲基苯基氫氧化銨等不常見的甲基化試劑，又能提高反應(yīng)的收率。
文檔編號(hào)C07D221/28GK103044327SQ20131000426
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月7日
發(fā)明者許學(xué)農(nóng), 蘇健, 王喆, 冷秀云, 李根發(fā), 薛佳 申請(qǐng)人:蘇州立新制藥有限公司