專利名稱：硼替佐米合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種硼替佐米的合成方法。具體涉及[(IR) — 3—甲基一I一 [[(2S) — I一氧一3—苯基一2 — [(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]一硼酸(硼替佐米，Bortezomib)的合成方法。
背景技術(shù)：
目前，在全世界主要的死亡原因中，癌癥占有一席之地。據(jù)統(tǒng)計，2008年，癌癥死亡人數(shù)已超過700萬，已占所有死亡人數(shù)的10%以上。中國不到20年的時間內(nèi)，癌癥發(fā)病率已上升了 70%，同時死亡率也在大幅攀升。癌癥發(fā)病率也有年輕化的趨勢。從世界衛(wèi)生組織給出的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，未來癌癥給人類帶來的后果不容樂觀。于是，目前研究的熱點已圍繞一種能夠有效治療癌癥的藥物或方法。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是惡性血液系統(tǒng)腫瘤的一種，大約占造血系統(tǒng)腫瘤死亡率的10%和所有腫瘤死亡率的2%，其特點是骨髓中存在不斷增值的惡性漿細胞，惡性增值的漿細胞產(chǎn)生過多的單克隆性免疫球蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤癌細胞對放療化療敏感，于是早期采用這兩種方法治療，但由于疾病的發(fā)展，對感染的抗性降低、骨骼壞死等還會引起二次發(fā)病，最終會使病人死
亡。 還有其他研究，如利用誘導(dǎo)腫瘤細胞的終末分化或停止復(fù)制來治療多發(fā)性骨髓瘤癌。例如蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細胞株和癌變細胞中誘導(dǎo)凋亡，顯著增強某些化療藥物和離子化放療等方法誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的療效，而對于正常細胞的毒性作用相對較小。硼替佐米就是一種合成的高選擇性26S硼酸鹽蛋白酶體抑制劑，在哺乳動物細胞中，它能抑制26S蛋白酶體糜蛋白酶體活性，阻止定向蛋白水解，影響細胞內(nèi)多信號級聯(lián)。其正常穩(wěn)態(tài)破壞機制可導(dǎo)致細胞死亡。硼替佐米是由美國Millennium制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物。化學(xué)名為[(IR) — 3 —甲基一I一 [[(2S) — I一氧一3—苯基一2 — [(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]一硼酸，分子式為C19H25BN404，相對分子量384. 24。硼替佐米最早在多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)及對其他療法無效的患者中所進行的早期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，研究表明它能顯著改善患者病情，經(jīng)FDA審核通過，在2003年5月正式上市。其作用原理的研究在2004年獲得諾貝爾化學(xué)獎。同年，歐洲批準將該藥用于曾接受至少兩種療法但無效的多發(fā)性骨髓瘤患者。2005年美國與歐盟批準硼替佐米升級為二線用藥。2005年，硼替佐米在中國上市。除多發(fā)性骨髓瘤(MM)外，美國食品藥品管理局(FDA)還于2006年底批準其在套細胞淋巴瘤的作用。同時在其他類型漿細胞疾病、急性髓性白血病及某些實體瘤的治療上。目前，硼替佐米被視為治療復(fù)發(fā)性與頑固性多發(fā)性骨髓瘤的突破性療法，可減緩、逆轉(zhuǎn)或停止曾接受兩種以上療法但失敗的患者病情繼續(xù)惡化。硼替佐米化學(xué)名稱[(IR) — 3—甲基一I一 [[(2S) — I一氧一3—苯基一2—[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]一硼酸，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.硼替佐米合成方法，通過如下合成步驟實現(xiàn) A.二氯甲烷、正丁基鋰為起始原料藥，經(jīng)過金屬化反應(yīng)去質(zhì)子，得到金屬鹽二氯甲烷鋰， B.二氯甲烷鋰與硼酸三甲酯反應(yīng)，得到化合物I， C.化合物I與(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇反應(yīng)，得到化合物II， D.化合物II與異丁基溴化鎂通過格式反應(yīng)得到化合物III， E化合物III與雙(三甲基硅基)氨基鋰反應(yīng)得到化合物IV， F.化合物IV在有機溶劑中經(jīng)酸化得到化合物V， G..化合物V與化合物VI⑶一3—苯基一2—[(吡嗪一2—羰基)氨基]丙酸在堿性化合物的催化下，經(jīng)過縮合反應(yīng)得化合物VL經(jīng)過酸化得到硼替佐米， H..產(chǎn)物硼替佐米在有機溶劑中經(jīng)過結(jié)晶，得到純度較高的硼替佐米三聚體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求書I所述合成方法，其特征在于步驟A中，反應(yīng)溫度控制在一120 一60 0C ;反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚其中一種，步驟B中，反應(yīng)開始I小時，溫度控制在一 120 一60°C ;反應(yīng)穩(wěn)定后溫度升高至15 30°C，，步驟C中，反應(yīng)溫度控制在15 30°C之間，化合物I與(1S，2S，3R，5S) — (+)—派烷二醇投料比為I (I 1. 5)，步驟D中，反應(yīng)溫度控制在一120 一60°C條件下，步驟E中，反應(yīng)開始I小時，溫度控制在一 120 一60°C條件下，反應(yīng)穩(wěn)定后溫度升高至15 30°C，步驟F中，有機溶劑從如下溶劑中篩選其中一種二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、異丙醚，步驟G中,化合物VI (S)一3一苯基一2一 [(批嗪一2一擬基)氨基]丙酸合成步驟如下 Ca)以2—吡嗪羧酸為原料藥，經(jīng)過鹵代反應(yīng)得到2—吡嗪酰氯； (b)2—吡嗪酰氯與L一苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽經(jīng)過酰化反應(yīng)得到N —(2—吡嗪基羰基)一L一苯丙氨酸甲酯； (c)N- (2—吡嗪基羰基)一L一苯丙氨酸甲酯經(jīng)過酸化，脫去甲酯，得到化合物VI。
3.根據(jù)權(quán)利要求書2所述合成方法，其特征在于步驟A中，反應(yīng)溫度控制在一100°C；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，步驟B中，反應(yīng)開始I小時，溫度控制在一 100°C ;反應(yīng)穩(wěn)定后溫度升高至25°C，步驟C中，反應(yīng)溫度控制在25°C ;化合物I與(13，25，31 ，55)—(+)—派烷二醇投料比為1:1. 05，步驟D中，反應(yīng)溫度控制在一78°C;反應(yīng)催化劑為氯化鋅，步驟E中，反應(yīng)開始I小時，溫度為一78°C ;反應(yīng)穩(wěn)定后溫度升高25°C，步驟F中，化合物IV在有機溶劑中經(jīng)酸化得到化合物V ;有機溶劑為二氧六環(huán)或異丙醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述合成方法，其特征在于合成步驟(a)中鹵化試劑選自鹵化磷或鹵化亞砜。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述合成方法，其特征在于合成步驟(b)中，?；磻?yīng)中用到的有機喊選自二乙胺、卩比卩定、二乙胺、N, N一二異丙基乙胺或嗎啉其中一種 根據(jù)權(quán)利要求5所述合成方法，其特征在于合成步驟(b)中，?；磻?yīng)中用到的有機堿為二乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述合成方法，其特征在于合成步驟G中，化合物V與化合物VI經(jīng)縮合化反應(yīng)得到硼替佐米粗品，縮合試劑選自二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、O—苯并三氮唑一N，N, N’，N’一四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2—(7—氮雜一IH —苯并三氮唑一I一基)一1，1，3，3—四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或I—羥基一苯并一三氮唑(HOBT)其中一種；有機喊性催化劑選自二乙胺、卩比唳、二乙胺、N, N一二異丙基乙胺或嗎啉其中一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述合成方法，其特征在于合成步驟G中，化合物V與化合物VI經(jīng)縮合化反應(yīng)得到硼替佐米粗品，縮合試劑選O—苯并三氮唑一N，N, N’，N’ 一四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU);有機堿性催化劑選自三乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述合成方法，其特征在于合成步驟H中，硼替佐米粗品經(jīng)過如下溶劑結(jié)晶或純化水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、正己烷中一種或多種溶劑混合物。
全文摘要
本發(fā)明為硼替佐米合成方法，解決已有合成方法產(chǎn)物收率不高、操作復(fù)雜、成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)的問題。該合成方式是通過起始原料藥硼酸三甲酯、(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇、二氯甲烷為起始原料藥，經(jīng)過金屬化反應(yīng)、格式反應(yīng)、取代等反應(yīng)與(S)—3—苯基—2—[(吡嗪—2—羰基)氨基]丙酸經(jīng)過縮合反應(yīng)，所得產(chǎn)物再進行酸化得到硼替佐米，本發(fā)明提供的硼替佐米合成方法，原料便宜易得、產(chǎn)物收率高、操作簡便、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F5/02GK103059054SQ20131000601
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月8日
發(fā)明者陳書峰, 胡楊洋, 張平, 靳磊, 馬蕓, 張馳 申請人:杭州平和安康醫(yī)藥科技有限公司