專利名稱：一類帶有三氟甲苯基的3,5-二苯基-2h-吡唑衍生物的合成、制備方法及抗菌、抗癌作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類帶有三氟甲苯基的3，5- 二苯基-2H-吡唑衍生物的合成、制備方法及抗菌、抗癌作用
背景技術(shù)：
當(dāng)今世界，雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥的研究開發(fā)中占有十分重要的地位。無論是天然的還是人工合成的雜環(huán)化合吡唑物，在醫(yī)藥(抗癌、殺蟲、殺菌)和農(nóng)藥中都起著舉足輕重的作用，其中吡唑類化合物因其作用譜廣、藥效強(qiáng)烈等特點而受到越來越多的關(guān)注。吡唑衍生物是一類多·功能雜環(huán)化合物，用途廣泛，它及其配合物可以用作殺蟲劑、殺菌劑、除草劑、催化劑、抗菌藥，據(jù)許多文獻(xiàn)報道，很多吡唑類化合物具有抗癌抗腫瘤、抗菌、抗病毒，抗驚厥等多種生物活性，因此一直是人們研究的熱點。本文中，通過前期工作中已經(jīng)合成的新型查爾酮衍生物與過量水合肼反應(yīng)形成一系列未經(jīng)報道的吡唑衍生物類的新化合物，我們?yōu)樾潞铣傻倪吝蜓苌镞x取的靶點是BRAF，這些新化合物可能體現(xiàn)出很好的抗癌活性，比如說能抗胃癌，直腸癌，黑素瘤，甲狀腺癌以及抗菌活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類帶有三氟甲苯基的3，5-二苯基-2H-吡唑衍生物的合成、制備方法及抗菌、抗癌作用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:1.一類帶有三氟甲苯基的3，5-二苯基-2H-吡唑衍生物，其特征是它有如下通
式:
權(quán)利要求
1.類帶有三氟苯甲基的3，5-二苯基-2H-吡唑衍生物，其特征是它有如下通式:
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的帶有三氟苯甲基的3，5-二苯基-2H-吡唑衍生物，其特征是所述衍生物由以下步驟制備: 步驟1.制備查爾酮原料:將取代基水楊醛，取代基苯乙酮分別溶于有機(jī)溶劑，緩慢滴入堿溶液，磁力攪拌，在一定的溫度下冰浴一段時間后常溫反應(yīng)一段時間(TLC檢測反應(yīng)進(jìn)行程度)，滴加若干量的酸溶液，調(diào)制到適度的PH值，產(chǎn)物以固體析出。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，并以大量的蒸餾水沖洗固體物，最后用有機(jī)溶劑洗滌3次，干燥得取代基查爾酮。將產(chǎn)物重結(jié)晶。
步驟2.取第一步產(chǎn)物及4-氯-3，5- 二硝基三氟甲苯分別溶于N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，加入催化劑叔丁醇鉀，常溫攪拌，反應(yīng)完全后(TLC檢測)，用乙酸乙酯及飽和水溶液萃取，取有機(jī)層，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋出乙酸乙酯，呈現(xiàn)油狀物，常溫滴加少量乙醇，析出固體；再用柱層析純化得目標(biāo)化合物。
步驟3.于25ml燒瓶中加入取代基查爾酮，過量水合肼，并溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌反應(yīng)一段時間(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)產(chǎn)物自動析出，抽濾并用有機(jī)溶劑洗滌2次，重結(jié)晶得到第三步產(chǎn)物。
步驟4.反應(yīng)生成酰胺系列:將步驟3產(chǎn)物與乙酸分別加入50ml燒瓶中，用有機(jī)溶劑溶解，攪拌反應(yīng)一段時間(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束，用真空將溶劑抽干，將燒瓶中殘余固體溶于有機(jī)溶劑中，用酸溶液洗滌萃取3次。真空抽干萃取液，得到殘余固體用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物。
3.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的帶有三氟苯甲基的3，5-二苯基-2H-吡唑衍生物，其特征是步驟I中所述的取代苯乙酮與取代基水楊醛的投料摩爾比為1: (1-1.1)，最優(yōu)投料摩爾比為1: 1.05，所述的有機(jī)溶劑為乙醇，所述的磁力攪拌時間為lOmin，所述的冰浴溫度為零下5°C至0°C，最優(yōu)溫度為0°C，所述調(diào)至酸性的pH值為5.0-6.5，最優(yōu)pH值為6.0，所述的重結(jié)晶條件為采用體積比為10: I的乙醇與丙酮混合液重結(jié)晶。步驟2中所述的第一步產(chǎn)物，4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯，叔丁醇鉀的投料摩爾比為(4: 4-5: 3-4)，最優(yōu)投料摩爾比為(4:4: 3)，常溫攪拌約4-6h，80°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋出乙酸乙酯，柱層析為(石油醚和醋酸乙酯(I: I))進(jìn)行純化目標(biāo)化合物。步驟3中所述的攪拌溫度為40-100°C (最適80°C)，冷卻的溫度為5°C以下，所述的重結(jié)晶條件為采用體積比為10: I的乙醇與丙酮混合液重結(jié)晶。步驟4中所述的步驟3產(chǎn)物與乙酸的投料摩爾比為1: 1.2，溶解所用的有機(jī)溶劑是二氯甲烷，攪拌溫度為20-60°C，所述的重結(jié)晶條件為采用體積比為10: I的乙醇與丙酮混合液重結(jié)晶。
4.類帶有三氟苯甲基的3，5- 二苯基-2H-吡唑衍生物的制備方法，其特征是所述方法包括以下步驟: 步驟1.制備查爾酮原料:將取代基水楊醛，取代基苯乙酮分別溶于有機(jī)溶劑，緩慢滴入堿溶液，磁力攪拌，在一定的溫度下冰浴一段時間后常溫反應(yīng)一段時間(TLC檢測反應(yīng)進(jìn)行程度)，滴加若干量的酸溶液，調(diào)制到適度的PH值，產(chǎn)物以固體析出。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，并以大量的蒸餾水沖洗固體物，最后用有機(jī)溶劑洗滌3次，干燥得取代基查爾酮。將產(chǎn)物重結(jié)晶。
步驟2.取第一步產(chǎn)物及4-氯-3，5- 二硝基三氟甲苯分別溶于N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，加入催化劑叔丁醇鉀，常溫攪拌，反應(yīng)完全后(TLC檢測)，用乙酸乙酯及飽和水溶液萃取，取有機(jī)層，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋出乙酸乙酯，呈現(xiàn)油狀物，常溫滴加少量乙醇，析出固體；再用柱層析純化得目標(biāo)化合物。
步驟3.于25ml燒瓶中加入取代基查爾酮，過量水合肼，并溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌反應(yīng)一段時間(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)產(chǎn)物自動析出，抽濾并用有機(jī)溶劑洗滌2次，重結(jié)晶得到第三步產(chǎn)物。
步驟4.反應(yīng)生成酰胺系列:將步驟3產(chǎn)物與乙酸分別加入50ml燒瓶中，用有機(jī)溶劑溶解，攪拌反應(yīng)一段時間(TLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束，用真空將溶劑抽干，將燒瓶中殘余固體溶于有機(jī)溶劑中，用酸溶液洗滌萃取3次。真空抽干萃取液，得到殘余固體用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物。
5.據(jù)權(quán)利要求4所述的帶有三氟苯甲基的3，5-二苯基-2H-吡唑衍生物的制備方法，其特征是步驟I中所述的取代苯乙酮與取代基水楊醛的投料摩爾比為1: (1-1.1)，最優(yōu)投料摩爾比為1: 1.05，所述的有機(jī)溶劑為乙醇，所述的磁力攪拌時間為lOmin，所述的冰浴溫度為零下5°C至(TC，最優(yōu)溫度為(TC，所述調(diào)至酸性的pH值為5.0-6.5，最優(yōu)pH值為.6.0，所述的重結(jié)晶條件為采用體積比為10: I的乙醇與丙酮混合液重結(jié)晶。步驟2中所述的第一步產(chǎn)物，4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯，叔丁醇鉀的投料摩爾比為(4: 4-5: 3-4)，最優(yōu)投料摩爾比為(4:4: 3)，常溫攪拌約4-6h，80°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋出乙酸乙酯，柱層析為(石油醚和醋酸乙酯(1:1))進(jìn)行純化目標(biāo)化合物。步驟3中所述的攪拌溫度為.40-100°C (最適80°C)，冷卻的溫度為5°C以下，所述的重結(jié)晶條件為采用體積比為10: 1的乙醇與丙酮混合液重結(jié)晶。步驟4中所述的步驟3產(chǎn)物與乙酸的投料摩爾比為1: 1.2，溶解所用的有機(jī)溶劑是二氯甲烷，攪拌溫度為20-60°C，所述的重結(jié)晶條件為采用體積比為.10: 1的乙醇與丙酮混合液重結(jié)晶。
全文摘要
一類帶有三氟甲苯基的3，5-二苯基-2H-吡唑衍生物，其特征是它有如下通式結(jié)構(gòu)式中R1為4-甲基，4-氟，4-氯，4-溴，4-甲氧基。R3為3-氫，3-氯，3-溴。R2為5-氯，5-溴。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號C07D231/06GK103086970SQ20131000622
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月9日
發(fā)明者朱海亮, 劉佳佳, 王偉, 楊雨順 申請人:南京大學(xué)