抗丙肝藥物Boceprevir的中間體Ⅷ及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于抗丙肝藥物Boceprevir的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明提供的化合物Ⅷ（B）結(jié)構(gòu)式如下。該類化合物的制備，操作簡便，收率較高。使用該類化合物可用于抗丙肝藥物Boceprevir的合成，這為抗丙肝藥物Boceprevir的合成提供了新的思路和方法。并且該類化合物分子中帶有紫外發(fā)色基團較原有合成方法檢測更加方便，另外羥基上芐基的引入避免了縮合步驟中因羥基親核性造成的副反應(yīng)，與現(xiàn)有的合成方法相比有一定的優(yōu)勢。
【專利說明】抗丙肝藥物Boceprevir的中間體WI及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于抗丙肝藥物Boceprevir的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]全球范圍內(nèi)，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的感染率約為3%，感染的總?cè)藬?shù)約為2億。由于HCV的高感染率并可導(dǎo)致如肝硬化、肝癌等嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥，因而HCV是人類生命健康的一個嚴(yán)重的威脅。按照Simmonds命名系統(tǒng)，HCV可分為6個主要基因型即1-VI，各型又可分為若干個亞型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我國的HCV感染者約4000萬，其中69%為I型感染(以Ib型為主)。目前治療慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干擾素(PEG-1FNa )和利巴韋林(RBV)聯(lián)合用藥，此種療法在HCV I型患者中約50%的患者不能產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且有不良反應(yīng)，因而亟需開發(fā)有效的治療藥物。由于這種需要，抗HCV新藥研發(fā)十分活躍，目前有50余種抗HCV候選藥物正在或已獲批準(zhǔn)進行臨床試驗。在這些藥物中，Victrelis (boceprevir)于2011年5月13日被美國FDA批準(zhǔn)
與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用治療成人慢性丙型肝炎。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.如下的通式化合物B:

2.如權(quán)利要求1所述的通式化合物B，其特征在于:R在對位。
3.如權(quán)利要求1或2所述的通式化合物B，其特征在于:R為氫或C1-C3的烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的通式化合物B，其特征在于:R為氫。
5.權(quán)利要求1-4任意所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:用于制備下式的化合物2
6.如權(quán)利要求5所述的化合物B的應(yīng)用，其特征在于:化合物2的制備步驟如下: a)在有機溶劑中，催化劑作用下，下式的化合物B與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)后再經(jīng)水合肼作用得到化合物C
7.如權(quán)利要求5所述的化合物B的應(yīng)用，其特征在于:化合物2的制備步驟如下: a)在有機溶劑中，催化劑作用下，下式的化合物B與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)后再經(jīng)水合肼作用得到化合物C
8.如權(quán)利要求6所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟e)所述堿選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N, N- 二異丙基乙胺、4- 二甲氨基吡啶。
9.如權(quán)利要求8所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟e)所述堿為N-甲基嗎啉或N, N-二異丙基乙胺。
10.如權(quán)利要求6所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟e)所述的縮合劑選自EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU 和 HBTU 和 DCC。
11.如權(quán)利要求10所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟e)所述的縮合劑為EDC1、BOP、PyBOP 或 HATU。
12.如權(quán)利要求6所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟e)加入添加劑HOBt或HOAT。
13.如權(quán)利要求6所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟d)所說的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。
14.如權(quán)利要求6所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟c)所說的堿包括三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
15.如權(quán)利要求6所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟c)所說的濃氨水質(zhì)量濃度為 28-35%。
16.如權(quán)利要求6所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟b)所說的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
17.如權(quán)利要求6或7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟a)所說的使用的催化劑是4- 二甲氨基吡啶、三乙胺、丁基鋰或氫氧化鈉。
18.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟b)所說的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
19.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟d)所說的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。
20.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟e)使用的堿包括三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、吡啶和N-甲基嗎啉。
21.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟e)使用的縮合劑包括EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU、HBTU 和 DCC。
22.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟e)加入添加劑HOBT或Η0ΑΤ。
23.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟f)使用的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。
24.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟g)使用的堿包括三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、吡啶和N-甲基嗎啉。
25.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟g)使用的縮合劑包括EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU、HBTU 和 DCC。
26.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟g)加入添加劑HOBT或Η0ΑΤ。
27.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟c)所說的堿包括三乙胺、N, N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
28.如權(quán)利要求7所述化合物B的應(yīng)用，其特征在于:步驟c)濃氨水質(zhì)量濃度為28-35%。
29.權(quán)利要求1-4任意所述的化合物B的制備方法，其特征在于:在有機溶劑中，堿存在條件下，下式的化合物A與取代或未取代的芐基鹵反應(yīng)得到
30.如權(quán)利要求29所述的化合物B的制備方法，其特征在于:所說的堿包括叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鉀、二異丙基氨基鋰和丁基鋰。
【文檔編號】C07C233/47GK103936613SQ201310019709
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月18日
【發(fā)明者】姚旻, 袁哲東, 楊玉雷, 張浩宇 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院