專利名稱：一種利伐沙班中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利伐沙班的中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代_1，3_噁唑燒-3-基]苯基}-嗎啉-3-酮鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
浄脈血栓栓塞(venousthromboembolism, VTE)包括深浄脈血栓(Deep VeinThrombosis,DVT)和肺栓塞(PE)。DVT常起源于小腿的深靜脈，可部分或完全阻斷血流。DVT的癥狀包括腿部慢性疼痛和腫脹，如果血栓脫落，栓子隨著血流經(jīng)過心臟到達(dá)肺部，阻塞肺動(dòng)脈，則可能導(dǎo)致ー種嚴(yán)重的、危及生命的疾病，稱為PE。如果治療不及時(shí)或不徹底，深靜脈血栓也可導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥，例如肺動(dòng)脈高壓、下肢難治性靜脈潰瘍及增加再發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班(Rivaroxaban,式A)是由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同研發(fā)的ー種高效的FXa抑制劑，2008年在加拿大首先上市，用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的預(yù)防，有極好的體內(nèi)活性和生物利用度。研究結(jié)果顯示，每日ロ服一次利伐沙班可讓患者遠(yuǎn)離卒中，并且具有更好的安全性和便利性。在研究中發(fā)現(xiàn)，利伐沙班耐受性良好，由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的中止治療發(fā)生率與使用華法林相當(dāng)。由于利伐沙班每日給藥一次，無需常規(guī)實(shí)驗(yàn)室凝血監(jiān)測(cè)，簡(jiǎn)化的用藥方式和良好的耐受性，給患者帶來更好的保護(hù)作用。
權(quán)利要求
1.一種利伐沙班中間體4- {4- [ (5S) -5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-嗎啉-3-酮鹽酸鹽(化合物I)的制備方法，其特征在于包括下列步驟
2.如權(quán)利要求1步驟(I)所述，其特征在于所述的R1為芐基、取代芐基、芳香基或取代芳香基，X為鹵素，R2為甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基或三苯甲基。
3.如權(quán)利要求1步驟(I)所述，其特征在于所述的化合物III的用量為化合物II摩爾量的1.1 3. O倍。
4.如權(quán)利要求1步驟(I)所述，其特征在于化合物II與化合物III的反應(yīng)溫度為-10 80°C。
5.如權(quán)利要求1的步驟(I)所述，其特征在于所述堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨基鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鎂、叔丁醇鋰中的一種或多種；所述的堿的用量為化合物II摩爾量的2. O 5. O倍。
6.如權(quán)利要求1的步驟(I)所述，其特征在于所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、乙醚、異丙醚、甲苯、二甲苯的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1步驟(2)所述，其特征在于所述的酸為鹽酸或氯化氫氣體；所述的酸的用量為化合物IV摩爾量的2. O 8. O倍。
8.如權(quán)利要求1步驟(2)所述，其特征在于化合物IV水解的反應(yīng)溫度為-10 30°C。
9.如權(quán)利要求1的步驟(2)所述，其特征在于所述有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了利伐沙班的中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮鹽酸鹽的制備方法，包括下列步驟步驟(1)在有機(jī)溶劑中，堿的作用下，將化合物II和化合物III進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物IV。其中，R1為芐基、取代芐基、芳香基或取代芳香基，X為鹵素，R2為甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基或三苯甲基。步驟(2)在有機(jī)溶劑中，酸的作用下，化合物IV水解反應(yīng)制得化合物I。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，質(zhì)量穩(wěn)定，后處理簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。步驟(1)步驟(2)
文檔編號(hào)C07D413/10GK103012389SQ20131002534
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月24日
發(fā)明者陳國(guó)華, 符堅(jiān), 江傳亮 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)