專利名稱：以雙氫青蒿素為原料制備青蒿素10位醚類衍生物的簡(jiǎn)單大生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青蒿素10位醚類特效抗瘧疾衍生物制備，具體涉及以雙氫青蒿素為原料制備蒿甲醚、蒿こ醚等醚類衍生物的簡(jiǎn)單大生產(chǎn)新エ藝。
背景技術(shù)：
瘧疾是世界衛(wèi)生組織21世紀(jì)首要消滅的三大危害第三世界國(guó)家人類健康疾病之一，其他兩大疾病分別為肺結(jié)核和艾滋病。瘧疾是熱帶和亞熱帶地區(qū)的一個(gè)傳播性疾病，危害著二十億人口的身體健康；惡性瘧疾每年造成4億多人感染和約300萬(wàn)人(絕大多數(shù)為兒童)死亡，特別是在非洲已成為頭號(hào)殺手。在青蒿素發(fā)現(xiàn)之前，主要的抗瘧疾藥物為金雞納樹(shù)皮提取得到的系列天然奎寧鹽酸或者硫酸鹽類，以及后來(lái)合成的磷酸氯喹、硫酸哌喹。上世紀(jì)60年代，周總理訪問(wèn)瘧疾泛濫的東南亞國(guó)家越南，為支援比鄰而號(hào)召中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院科學(xué)家研究抗瘧疾特效藥物，ー項(xiàng)具有國(guó)家機(jī)密性質(zhì)、代號(hào)為“523項(xiàng)目”的計(jì)劃為此啟動(dòng)。由屠呦呦和她的同事們一起研發(fā)的抗瘧藥物青蒿素就是該計(jì)劃的成果。從上個(gè)世紀(jì)90年代末以來(lái)，青蒿素作為治療瘧疾的一線藥物挽救了無(wú)數(shù)的生命，其中大部分是生活在非洲、南美洲和東南亞最貧困地區(qū)的婦女和兒童。青蒿素是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的抗瘧疾天然藥物，但是由于其結(jié)構(gòu)上的特殊性，在用藥時(shí)存在不穩(wěn)定、溶解性查等缺點(diǎn)，為此世界各國(guó)科學(xué)家們相繼發(fā)明了其雙氫青蒿素為代表的氫化還原衍生物、以蒿甲醚、蒿こ醚為代表的10-位醚類衍生物和以青蒿琥酯為代表的10-位酯化衍生物，這些衍生物活性比青蒿素活性更強(qiáng)，并都已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。其中青蒿素10 -位醚類是活性最好的青蒿素衍生物之一，其抗瘧疾的效果是其先導(dǎo)化合物青蒿素的6倍左右。青蒿素10位-醚類衍生物的合成主要有兩種エ藝，一是先氫化還原青蒿素得到雙氫青蒿素，洗滌干燥后再進(jìn)ー步合成蒿甲醚、蒿こ醚等醚類衍生物。這一路線反應(yīng)原料為雙氫青蒿素和醇，溶劑包括丙酮、ニ氯こ烷、こ酸こ酷、甲苯等，催化劑有硫酸、氯化氫、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼こ醚、三氟こ酸、三甲基氯硅烷以、硫酸氫鹽及強(qiáng)酸型樹(shù)脂等(Rawalnath, S.R.，Kanji, K.N.，Nilkanth, F.P.，Indian Pat.App1., 2006,15pp.USA.1P.com Journal,2007,7(9B):12.Anon.USA.1P.com Journal2008,8(6B): 10.JainD.C, Bhakuni R.S, Saxena S, kumar, S and Vishwakarma, R.A.U.S.Pat.N0.6, 346, 631,G.B.Application no0007261.land German application nol0014669.4.彭學(xué)東，趙金召等.CN101857599A)。由于反應(yīng)生成的水會(huì)影響雙氫醚類衍生的生成，有文獻(xiàn)報(bào)道還加入原甲酸酯類、分子篩以及無(wú)水硫酸鈉等干燥劑還包括Kalhapure, V.K., Arora, V., Prasad,A.1ndian Pat.Appl., 2008,10.Bhakuni, R.S.； Jain D.C and Sharma R.P.1ndian.J.Chemistry,1995, 34B:529-30.Jain, D.C., Bhakuni, R.S., Saxena, S., Council ofScientific and Industrial Research, India, 2004,13.)。第二條エ藝路線是再單反應(yīng)釜從青蒿素直接制備青蒿素醚類衍生物，其流程包括將青蒿素還原為雙氫青蒿素，再繼續(xù)在雙氫青蒿素反應(yīng)體系中加入醇類原料和催化劑繼續(xù)反應(yīng)，得到青蒿素醚(Singh，C.，Tiwari, P.1ndian Journal of Chemistry, Section B:Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry (2002),41B(10),2185-2186.Do, H.N., Ha N.Tap Chi Duoc Hoc,2001,(7):7-9.Singh,C.,TiwariP.Council of Scientific and Industrial Research,Indian,2003,9pp.Singh, C.Tiwari, P.Council of Scientific and IndustrialResearch, Indian,2003,17pp.)。上述路線エ藝得到醚類青蒿素衍生物含a和0兩種構(gòu)型，產(chǎn)率70 91%不等，其中a-青蒿素醚:￠-青蒿素醚為30: 70 20: 80。其主要分離方法為萃取、結(jié)晶重結(jié)晶和柱層析，最終得到純的P -青蒿素醚類衍生物產(chǎn)率在50 78%之間。以上所述青蒿素10位醚類衍生物的制備方法，存在著反應(yīng)耗時(shí)長(zhǎng)、后處理流程復(fù)雜、立體選擇性低、雜質(zhì)多、總產(chǎn)率不高從而導(dǎo)致成本較高及對(duì)環(huán)境不友好等缺點(diǎn)。本發(fā)明與上述方法不同之特征之處在于:(I)在以雙氫青蒿素和醇為半合成原料，加入低極性溶劑的反應(yīng)體系；(2)本發(fā)明醚化催化劑為超強(qiáng)固體酸、甲磺酸、三氟甲基磺酸、五氟化銻和三溴化硼等；(3)由于在該體系中雙氫青蒿素穩(wěn)定，本發(fā)明反應(yīng)溫度可控制在30 70°C，較高的溫度可加快反應(yīng)速度；(4)本發(fā)明后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，經(jīng)過(guò)萃取和水洗至中性后，直接濃縮在反應(yīng)溶劑或者甲醇中結(jié)晶重結(jié)晶，即可得到合格的P -青蒿素醚；(5)相對(duì)于ー鍋法，本發(fā)明將反應(yīng)得到雙氫青蒿素分離后再反應(yīng)，可以避免溶劑混合，每ー步溶劑均可回收使用，并減少有機(jī)溶劑的使用，利于保證操作人員的健康安全，更加綠色環(huán)保。該發(fā)明的實(shí)施對(duì)我國(guó)的青蒿素醚類衍生物エ業(yè)將是巨大的推進(jìn)，極大的促進(jìn)我國(guó)青蒿素行業(yè)的整體水平提高，使在未來(lái)與印度在青蒿素領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)繼續(xù)保持領(lǐng)先狀態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的核心問(wèn)題是提高以雙氫青蒿素為原料半合成青蒿素10位醚類衍生物的產(chǎn)率，尤其是手性異構(gòu)體a和￠-青蒿素醚的比例，使藥效活性更佳的￠-青蒿素醚占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。采用合適的設(shè)備和エ藝，可達(dá)到操作簡(jiǎn)便、易于健康維護(hù)，同時(shí)大大降低
青蒿素醚類衍生物的生產(chǎn)成本。具體步驟如下:1、將青蒿素置于帶夾套、攪拌的搪瓷反應(yīng)釜，加入雙氫青蒿素，邊攪拌邊加入10 20倍體積的環(huán)己烷、正己烷、石油醚、異丙醚、氯仿等ー種或者兩種以上溶劑的混合溶劑將雙氫青蒿素完分散；2、在一帶攪拌溶劑儲(chǔ)罐內(nèi)加入上述溶劑量5% 10%的甲醇或者こ醇等，冷卻至5°C左右滴加上述溶劑量0.1 % 2.0%的酸性催化劑，攪拌混勻備用；3、將加完雙氫青蒿素的搪瓷反應(yīng)釜冷卻至0 10°C，攪拌滴加上述酸醇混合體系，約30min滴加完畢，升溫30 70°C反應(yīng)，薄層層析跟蹤雙氫青蒿素少于I %，視為反應(yīng)完成;
4、將反應(yīng)液冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來(lái)水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取、中和除雜質(zhì)，有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥2h，再濃縮至溶劑為雙氫青蒿素投入量4倍左右體積，攪拌并深度冷卻至_15°C結(jié)晶得到粗晶；5、粗晶以6倍無(wú)水甲醇或者こ醇等加0.01%的鹽酸溶解，并在0 V左右冷卻結(jié)晶，得到合格￠-青蒿素醚。本發(fā)明采用單反應(yīng)釜法直接由雙氫青蒿素半合成￠-青蒿素10位醚類衍生物，分步反應(yīng)，可以完全回收利用有機(jī)溶剤，從而減少對(duì)環(huán)境可能的污染物。單ー構(gòu)型￠-青蒿素醚類衍生物產(chǎn)率比文獻(xiàn)報(bào)道エ藝更高，大大提高化學(xué)原子經(jīng)濟(jì)性，減少能耗，低碳、高效，適于エ業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為青蒿素10位醚類衍生物合成反應(yīng)式
具體實(shí)施例方式在下面的實(shí)施例中進(jìn)ー步說(shuō)明了本發(fā)明，這并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1稱取雙氫青蒿素25.0kg于帶夾套搪瓷反應(yīng)釜中，加入干燥的正己烷400.0L，室溫?cái)嚢璺稚?。在一帶攪拌溶劑?chǔ)罐內(nèi)加入40L甲醇，冷卻至5°C左右緩慢加入0.5L三氟甲基磺酸，攪拌混勻作為反應(yīng)試劑A ;冷凍裝置控制搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)溫度(TC，于30min內(nèi)加入上述反應(yīng)試劑A，再控溫于35°C反應(yīng)，薄層監(jiān)測(cè)至雙氫青蒿素原料點(diǎn)小于1%視為反應(yīng)完成。反應(yīng)釜冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來(lái)水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取，得到有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥2h，轉(zhuǎn)入帶冷凝回收的結(jié)晶罐中，于50°C以下減壓濃縮至約剰余160L溶剤，攪拌并深度冷卻至_15°C結(jié)晶，得到粉末狀白色蒿甲醚粗晶。將粗品以6倍無(wú)水甲醇加0.01 %的鹽酸加熱溶解，并在(TC左右冷卻攪拌結(jié)晶，得到合格￠ -蒿甲醚21.67kg，產(chǎn)率以雙氫青蒿素計(jì)為82.5%，HPLC檢測(cè)含量`大于99.0%，相關(guān)物質(zhì)，a-蒿甲醚小于0.1%,雙氫青蒿素小于0.1 %，總雜質(zhì)小于0.5%。實(shí)施例2稱取雙氫青蒿素25.0kg于帶夾套搪瓷反應(yīng)釜中，加入干燥的石油醚400.0L,室溫?cái)嚢璺稚?。在一帶攪拌溶劑?chǔ)罐內(nèi)加入40Lこ醇，冷卻至5°C左右緩慢加入1.0kg固體超強(qiáng)酸，攪拌溶解作為反應(yīng)試劑B ;冷凍裝置控制搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)溫度5°C，于30min內(nèi)加入上述反應(yīng)試劑B，再控溫于45°C反應(yīng)，薄層監(jiān)測(cè)至雙氫青蒿素原料點(diǎn)小于1%視為反應(yīng)完成。反應(yīng)釜冷卻至室溫，過(guò)濾除去固體超強(qiáng)酸，再分別以1/2溶劑體積的自來(lái)水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取，得到有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥2h，轉(zhuǎn)入帶冷凝回收的結(jié)晶罐中，于60°C以下減壓濃縮至約剰余180L溶剤，攪拌并深度冷卻至-15°C結(jié)晶，得到粉末狀白色蒿こ醚粗晶。將粗品以6倍無(wú)水こ醇加0.01%的鹽酸加熱溶解，并在0°C左右冷卻攪拌結(jié)晶，得到合格@ -蒿こ醚24.38kg，產(chǎn)率以雙氫青蒿素計(jì)為88.8 %，HPLC檢測(cè)含量大于99.0 %，相關(guān)物質(zhì)，a-蒿こ醚小于0.1%，雙氫青蒿素小于0.1 %，總雜質(zhì)小于0.5 %。實(shí)施例3稱取雙氫青蒿素250g于帶夾套搪瓷反應(yīng)釜中，加入干燥的氯仿2.5L，室溫?cái)嚢枞芙狻Ｔ谝粠嚢枞軇﹥?chǔ)罐內(nèi)加入0.4L正丙醇，冷卻至5°C左右緩慢加入IOmL三溴化硼，攪拌溶解作為反應(yīng)試劑C ;冷凍裝置控制搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)溫度5°C，于30min內(nèi)加入上述反應(yīng)試劑C，再控溫于55°C反應(yīng)，薄層監(jiān)測(cè)至雙氫青蒿素原料點(diǎn)小于1%視為反應(yīng)完成。反應(yīng)釜冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來(lái)水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取，得到有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥2h，轉(zhuǎn)入帶冷凝回收的結(jié)晶罐中，于70°C以下減壓濃縮至約剰余1500mL溶齊U，攪拌并深度冷卻至-15°C結(jié)晶，得到粉末狀淡黃色蒿丙醚粗晶。將粗品以10倍無(wú)水正丙醇加0.01%的鹽酸加熱溶解，并在0°C左右冷卻攪拌結(jié)晶，得到合格P -蒿丙醚246.8g，產(chǎn)率以雙氫青蒿素計(jì)為87.1HPLC檢測(cè)含量大于99.0%，相關(guān)物質(zhì)，a -蒿丙醚小于0.1%,雙氫青蒿素小于0.1%，總雜質(zhì)小于0.5%。實(shí)施例4稱取雙氫青蒿素250g于帶夾套搪瓷反應(yīng)釜中，加入干燥的環(huán)己烷3.5L，室溫?cái)嚢枞芙?。在一帶攪拌溶劑?chǔ)罐內(nèi)加入0.4L無(wú)水甲醇，冷卻至5°C左右緩慢加入5.0g五氟化銻，攪拌溶解作為反應(yīng)試劑D ;冷凍裝置控制搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)溫度5°C，于30min內(nèi)加入上述反應(yīng)試劑D，再控溫于60°C反應(yīng)，薄層監(jiān)測(cè)至雙氫青蒿素原料點(diǎn)小于1%視為反應(yīng)完成。反應(yīng)釜冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來(lái)水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取，得到有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥2h，轉(zhuǎn)入帶冷凝回收的結(jié)晶罐中，于60°C以下減壓濃縮至約剰余1500mL溶剤，攪拌并深度冷卻至-15°C結(jié)晶，得到粉末狀白色蒿甲醚粗晶。將粗品以10倍無(wú)水甲醇加0.01 %的鹽酸加熱溶解，并在0°C左右冷卻攪拌結(jié)晶，得到合格P -蒿甲醚226.3g，產(chǎn)率以雙氫青蒿素計(jì)為86.3%，HPLC檢測(cè)含量大于99.0%，相關(guān)物質(zhì)，a-蒿甲醚小于0.1%,雙氫青蒿素小于0.1% ，總雜質(zhì)小于0.5%。
權(quán)利要求
1.一種制備青蒿素10位醚類衍生物的方法其特征為，其起始原料為雙氫青蒿素和相應(yīng)的醇，加料順序?yàn)橄群蠹尤腚p氫青蒿素、反應(yīng)溶劑、酸醇混合體系。
2.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于向裝有雙氫青蒿素的搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)加入雙氫青蒿素質(zhì)量10 20倍體積的低極性惰性溶劑，包括環(huán)己烷、正己烷、三氯甲烷和石油醚等。
3.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于催化劑以醇類反應(yīng)試劑先稀釋，并控制溫度在5°C，再于0°C 10°C滴加至搪瓷反應(yīng)釜。
4.根據(jù)權(quán)利1，2，3要求所述方法，其特征在于催化劑包括三氟甲基磺酸、甲磺酸、五氟化銻和三溴化硼等，其用量在溶劑的0.1% 2%。
5.根據(jù)權(quán)利1，2，3，4要求所述方法，雙氫青蒿素醚化反應(yīng)以簡(jiǎn)單的薄層層析監(jiān)測(cè)，雙氫青蒿素濃度低于I %對(duì)照品點(diǎn)顔色，可視為反應(yīng)完成。
6.根據(jù)權(quán)利I，2，3，4，5要求所述方法，將反應(yīng)液冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來(lái)水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取、中和除雜質(zhì)，有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥2h，再濃縮至溶劑為雙氫青蒿素投入量4倍左右體積，攪拌并深度冷卻至_15°C結(jié)晶得到粗晶。
7.根據(jù)權(quán)利1，2，3，4，5，6要求所述方法，粗晶以6倍無(wú)水甲醇或者こ醇等加0.01%的鹽酸溶解，并在0°C左右冷卻結(jié)晶 ，得到合格￠-青蒿素醚。
全文摘要
本發(fā)明以雙氫青蒿素和相應(yīng)醇為原料合成青蒿素10位醚類衍生物。在干燥的低極性溶劑體系，控溫0～10℃滴加反應(yīng)醇試劑稀釋酸催化劑，在溫度30～70℃反應(yīng)，薄層層析檢測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)結(jié)束后分別加入1/2溶劑體積的自來(lái)水、5％碳酸鈉溶液和去離子水萃取，有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥2h，再濃縮至溶劑為雙氫青蒿素投入量4倍左右體積，攪拌并深度冷卻至-15℃結(jié)晶得到粗晶；粗晶以6倍無(wú)水甲醇或者乙醇等加0.01％的鹽酸溶解，并在0℃左右冷卻結(jié)晶，得到合格β-青蒿素醚。該工藝為單反應(yīng)釜流程、操作方便、環(huán)?？煽兀m合青蒿素10位醚類衍生物大生產(chǎn)應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D493/20GK103113385SQ20131002793
公開(kāi)日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月24日
發(fā)明者張梅, 彭學(xué)東, 趙金召, 閆勇義 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司