專利名稱：1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及l(fā)-Boc-4，5- 二氫吡咯-2-羧基類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
l-Boc-4, 5- 二氫吡咯_2_羧基類化合物是一類非常重要的醫(yī)藥中間體，不僅可以直接做為藥物片斷，而且由于有多個官能團的存在，可以由此衍生出許多其他的中間體而成藥。l-Boc-4, 5- 二氫吡咯_2_羧基化合物直接做為藥物片斷存在于維吉尼霉素中，維吉尼霉素由70% Ml大環(huán)內(nèi)酯和30% SI環(huán)狀多肽混合組成，l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基化合物就存在于其主要成分大環(huán)內(nèi)酯中，它只對革蘭氏陽性菌有抑制作用，而且不產(chǎn)生耐藥性。四面體通訊雜志報道維吉尼霉素還可用于治療由革蘭氏陽性菌所造成的醫(yī)院感染(Tetrahedron Lett.:46:2005:7377_7380)。l-Boc-4, 5-二氫吡咯-2-羧基化合物的衍生物也用于制備各類藥物，專利(W02006115918)報道通過將雙鍵加成后的產(chǎn)物用于制備的1-苯磺?；量?苯胺類衍生物是整合素VLA-4的拮抗劑，對于與整合素VLA-4相關(guān)的疾病如哮喘、關(guān)節(jié)炎及多發(fā)性硬化癥等有著較好的治療、預(yù)防和抑制作用。然而對于這類化合物的合成鮮有報道，歐洲有機化學(xué)期刊(European Journalof Organic Chemistry, (20) 3368-3386，2009)報道如下方法合成 l-Boc-4, 5-二氫吡咯-2-羧酸甲酯，通過消除反應(yīng)來得到烯鍵，但該方法原料非常昂貴，不易得到。
權(quán)利要求
1.一種l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是制備步驟如下: 第一步反應(yīng):以l-Boc-3-羥基吡咯烷為原料，經(jīng)保護基保護，第二步反應(yīng):鋰化試劑條件下加入不同的反應(yīng)試劑兩步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)式如下:
2.—種l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是制備步驟如下: 將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保護，異丁基鋰條件下和氯甲酸乙酯反應(yīng)得到化合物1，反應(yīng)式如下:
3.—種l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是制備步驟如下:將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保護，異丁基鋰條件下和二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到化合物2，反應(yīng)式如下:
4.一種l-Boc-4，5- 二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保護，異丁基鋰條件下通入二氧化碳氣體或干冰得到化合物3，反應(yīng)式如下:
5.—種l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是將l-Boc-3-羥基吡咯烷用甲氧基甲基保護，異丁基鋰條件下和氯甲酸芐酯反應(yīng)得到化合物4，反應(yīng)式如下:
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是第一步反應(yīng)在溶劑中進行，溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N，N—二甲基甲酰胺中的一種，反應(yīng)溫度為室溫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是溶劑為N，N—二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是第二步反應(yīng)在溶劑中進行，溶劑為無水四氫呋喃或無水乙醚，反應(yīng)溫度為-78V。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的l-Boc-4，5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法，其特征是第二步反應(yīng)溶劑為無水四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的新的制備方法，主要解決現(xiàn)有1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物制備方法少，原料昂貴，從而導(dǎo)致此類化合物市場供應(yīng)少，價格高的問題。本發(fā)明技術(shù)方案以1-Boc-3-羥基吡咯烷為原料，經(jīng)叔丁基二甲硅基或甲氧基甲基保護，異丁基鋰條件下加入不同的反應(yīng)試劑兩步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，本發(fā)明獲得的1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物是一類非常重要的醫(yī)藥中間體。
文檔編號C07D207/22GK103073475SQ20131004763
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月6日
發(fā)明者張虎山, 黃應(yīng)釗, 謝明斯, 沈克峰, 王建功, 于濤, 彭憲, 徐木生, 胡滔, 馬汝建, 林壽忠 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 武漢藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 上海合全藥業(yè)股份有限公司, 上海合全藥物研發(fā)有限公司