氨基保護的(r)-3-氨基哌啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氨基保護的(R)-3-氨基哌啶的制備方法，包括步驟：（1）在第一溶劑存在下或無溶劑存在下，式Ⅴ化合物和芐胺反應，得到式Ⅵ化合物；（2）在第二溶劑存在下，式Ⅵ化合物經催化氫化反應，脫去芐基，得到氨基保護的(R)-3-氨基哌啶。本發(fā)明避免了使用昂貴的金屬催化劑、使用高壓氫化以及各種拆分合成手性氨基哌啶環(huán)的缺點，同時，合成路線短，工藝簡單，產率高，適用于工業(yè)化大生產。
【專利說明】氨基保護的(R)-3-氨基哌啶的制備方法【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及光學活性中間體的制備方法，特別是涉及一種具有光學活性的氨基保護的(R) -3-氨基哌啶的制備方法。
【背景技術】
[0002]哌啶衍生物在醫(yī)藥領域被廣泛應用，目前此類化合物作為中間體合成的藥物種類繁多，有些藥物應用廣、療效快、毒副作用小，廣泛應用于臨床治療中，具有其他藥物不可替代的作用。具有光學活性的(R)-3-氨基哌啶是一種重要的化工及醫(yī)藥藥物合成中間體，尤其是合成手性藥物或農藥的關鍵中間體，主要用來合成二肽基肽酶IV (DPP-1V)抑制劑。(R)-3-氨基哌啶盡管產量不大，但其價格高昂，附加值非常可觀。目前在許多精細化學合成中引入氨基哌啶已經成為開發(fā)新產品的重要手段之一。
[0003]關于(R)-3-氨基哌啶的合成，以往合成方法一般是經過合成外消旋3-氨基哌啶進行拆分或者通過手性原料直接合成(R) -3-氨基哌啶。
[0004]在專利申請W02007075630、W02011160037 和 W02006048427 中記載了經過合成外消旋3-氨基哌啶進行拆分的合成路線(路線一)。上述方法在氫化反應中均用到了貴金屬催化，成本高，另外采用拆分的方法得到產物，產率較低。專利申請W02008028654中使用酶拆分外消旋3-氨基哌啶得到(R) -3-氨基哌啶，這種方法的缺點是產率低。
[0005]
【權利要求】
1.一種氨基保護的(R)-3-氨基哌啶的制備方法，其特征在于，包括步驟: (1)在第一溶劑存在下或無溶劑存在下，式V化合物和芐胺反應，得到式VI化合物；
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(1)為在無溶劑存在下，式V化合物和芐胺反應，得到式VI化合物。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(1)中，第一溶劑包括:二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、甲叔醚、異丙醚中的一種或多種；第一溶劑的用量為式V化合物質量的3-10倍； 芐胺的用量為式V化合物用量的1.2~10當量； 反應溫度為20~60°C，反應時間為0.5~8小時。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于:所述步驟(1)中，所述芐胺的用量為式V化合物用量的5~8當量； 反應溫度為35~50°C，反應時間為3~6小時。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)中，第二溶劑包括:甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一種或多種；第二溶劑的用量為式VI化合物質量的2~6倍； 催化氫化反應中，反應的催化劑包括鈀碳，其中，催化劑的量為式VI化合物質量的0.5%~10% ;反應中的氫源包括氫氣； 反應溫度為25~50°C，反應時間為I~6小時。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于:所述第二溶劑為甲醇； 鈕碳的量為式VI化合物質量的4%~8% ； 氫氣的壓力為I~IObar ； 反應時間為I~4小時。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于:所述式V化合物的合成方法，包括以下步驟: I)在第三溶劑存在下，通過保護試劑將式II化合物的氨基進行保護反應，得到式III化合物；
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，第三溶劑包括:N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水中的一種或多種；第三溶劑的用量為式II化合物質量的5~12倍； 保護試劑包括:鄰苯二甲酸酐或二碳酸二叔丁酯；保護試劑的用量為式II化合物用量的1.05~1.2當量； 反應溫度為O~40°C，反應時間為0.5~5小時。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于:所述第三溶劑為N，N-二甲基甲酰胺和水的任意比的混合溶劑； 保護試劑為二碳酸二叔丁酯； 反應溫度為20~30°C，反應時間為I~3小時。
10.如權利要求7所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，第四溶劑包括:四氫呋喃、甲叔醚、二氧六環(huán)中的一種或多種；第四溶劑的用量為式III化合物質量的3~10倍； 還原劑包括:硼烷二甲硫醚、硼烷四氫呋喃、四氫鋁鋰中的一種或多種；還原劑的用量為式III化合物當量的2~3.5倍； 反應溫度為-10~70°C，反應時間為3~20小時。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于:所述第四溶劑為四氫呋喃； 還原劑為硼烷二甲硫醚； 反應溫度為40~60°C，反應時間為8~12小時。
12.如權利要求7所述的方法，其特征在于:所述步驟3)中，試劑包括:甲磺酰氯、二氯亞砜、三溴化膦、三苯基膦/液溴、對甲苯磺酰氯中的一種或多種； 反應溫度為-10~30°C，反應時間為0.5~5小時。
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于:所述試劑為甲磺酰氯； 反應溫度為15~25°C，反應時間為I~3小時。
【文檔編號】C07D211/56GK103980186SQ201310048432
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2013年2月7日 優(yōu)先權日:2013年2月7日
【發(fā)明者】李朝龍, 魏彥君, 王 華 申請人:上海威智醫(yī)藥科技有限公司