專利名稱：3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工生產(chǎn)領(lǐng)域，涉及一種3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶的制備方法。具體地說，本發(fā)明以3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽和丙烯腈為起始原料，依次經(jīng)親核加成反應(yīng)等7步反應(yīng)制得3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶及其鹽。
背景技術(shù)：
3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶是近年來出現(xiàn)的一類重要的醫(yī)藥化工中間體，主要用于合成新型喹諾酮抗菌及抗結(jié)核候選化合物(ZL 200710145608.3; PCT/CN 2008/001526;ZL 201010156815.0)。迄今文獻(xiàn)公開了兩條這類中間體的實(shí)驗(yàn)室合成方法。其中，文獻(xiàn)方法一以1-節(jié)基-4-氧代哌唳-3-羧酸乙酯為起始原料,依次經(jīng)羰基還原、酯氨解、Hofmann降解等9步反應(yīng)得到3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶[藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，43 (8): 819-827]。但在該制備方法中有3步反應(yīng)的后處理需要使用色譜柱分離技術(shù)，第7步氧化反應(yīng)采用Jones試劑(Cr03+H2S04)存在重金屬污染，故不適合工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)方法一:
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟I)中，式(II)化合物溶于質(zhì)子性溶劑，加入堿，10-50°C下攪拌0.5-2小時(shí)，加入式(III)化合物，_10-50°C下攪拌反應(yīng)3-8小時(shí)，得式(IV)化合物，加入Boc20，30-50°C下攪拌反應(yīng)1-5小時(shí)，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物與堿、式(III)化合物和Boc20的摩爾比為1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在強(qiáng)堿存在下，式(V)化合物溶于非極性溶劑中，在室溫到110°C下攪拌反應(yīng)2-10小時(shí)，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物與強(qiáng)堿的摩爾比為1:1-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟2)中，烷氧胺鹽酸鹽溶于質(zhì)子性溶劑，加入堿，室溫下攪拌0.5-2小時(shí)，加入式(VI)化合物，-10-50°c下攪拌反應(yīng)3-8小時(shí)，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物與烷氧胺鹽酸鹽和堿的摩爾比為1:1-1.5:1.1-3。式(VII)化合物溶于二甲基亞砜，加入弱堿和雙氧水，-5-40°C攪拌反應(yīng)10-36小時(shí)，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物弱堿和雙氧水的摩爾比為1:0.3-1:1.1-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟3)中，式(VIII)化合物溶于非質(zhì)子溶劑，加入次鹵酸鹽水溶液，_15°C到室溫下，攪拌反應(yīng)10-30小時(shí)，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次鹵酸鹽的摩爾比為1:1.5-3.0 ;式(IX)化合物溶于非質(zhì)子溶劑，加入酸，-10°C到室溫下，攪拌反應(yīng)1-4小時(shí)，得式(I)化合物的鹽酸鹽或甲磺酸鹽，用堿水溶液調(diào)PH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物與酸的摩爾比為1: 1.5-4。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟I)中，式(II)化合物溶于質(zhì)子性溶劑選自甲醇，乙醇，加入堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，10-50°C下攪拌0.5-2小時(shí)，加入式(III)化合物，-10-50°C下攪拌反應(yīng)3_8小時(shí)，得式(IV)化合物，加入BoC20，30-5(TC下攪拌反應(yīng)1-5小時(shí)，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物與堿、式(III)化合物和Boc20的摩爾比為1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在強(qiáng)堿選自NaH, CH30Na或C2H50Na存在下，式(V)化合物溶于非極性溶劑選自甲苯或二甲苯中，在室溫到110°C下攪拌反應(yīng)2-10小時(shí)，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物與強(qiáng)堿的摩爾比為1:1-2。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟2)中，烷氧胺鹽酸鹽溶于質(zhì)子性溶劑選自甲醇，乙醇，加入堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，室溫下攪拌0.5-2小時(shí)，加入式(VI)化合物，-10-50°C下攪拌反應(yīng)3-8小時(shí)，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物與烷氧胺鹽酸鹽和堿的摩爾比為1:1-1.5:1.1-3。式(VII)化合物溶于二甲基亞砜，加入弱堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和雙氧水，-5-40°C攪拌反應(yīng)10-36小時(shí)，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物弱堿和雙氧水的摩爾比為1:0.3-1: 1.1-2。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟3)中，式(VIII)化合物溶于非質(zhì)子溶劑選自乙腈，二氯甲烷，加入次鹵酸鹽選自次氯酸鈉，次溴酸鈉水溶液，_15°C到室溫下，攪拌反應(yīng)10-30小時(shí)，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次鹵酸鹽的摩爾比為1:1.5-3.0 ;式(IX)化合物溶于非質(zhì)子溶劑選自乙腈，二氯甲烷，加入酸選自濃鹽酸，甲磺酸，-10°C到室溫下，攪拌反應(yīng)1-4小時(shí)，得式(I)化合物的鹽酸鹽或甲磺酸鹽，用堿水溶液調(diào)PH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物與酸的摩爾比為1: 1.5-4。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-氨基-4-烷氧亞胺基哌啶的制備方法，更具體地講，本發(fā)明通過3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽在堿存在下與丙烯腈發(fā)生親核加成反應(yīng)，隨后用二碳酸二叔丁基酯處理得N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯，然后在強(qiáng)堿存在下環(huán)合得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮以及肟化得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-烷氧亞氨基哌啶，后者依次發(fā)生氰基水解和Hofmann降解反應(yīng)得1-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-烷氧亞氨基哌啶，最后脫保護(hù)即得3-氨基-4-烷氧亞氨基哌啶及其鹽。
文檔編號(hào)C07D211/72GK103086955SQ201310053240
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月19日
發(fā)明者郭慧元, 劉明亮, 劉秉全, 魏增泉, 劉開湘, 李素杰 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所