咖啡酸苯乙酯酚羥基保護衍生物的制備及其作為神經(jīng)保護劑和抗腫瘤藥物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本申請涉及咖啡酸苯乙酯酚羥基保護衍生物通式I在制備神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護藥物或藥物組合物中的用途，以及在不同種類腫瘤上的治療用途。式中各個基團的定義如權(quán)利要求書所述。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法。
【專利說明】咖啡酸苯乙酯酚羥基保護衍生物的制備及其作為神經(jīng)保護劑和抗腫瘤藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]咖啡酸苯乙酯的單羥基保護或雙羥基保護化合物制備方法，同時還涉及此類化合物在治療神經(jīng)退行性疾病方面的神經(jīng)保護作用和不同種類腫瘤方面的抑制腫瘤生長作用。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)退行性疾病是一類慢性、進(jìn)行性神經(jīng)疾病。該類疾病主要包括老年性癡呆癥、帕金森病、Huntington舞蹈病、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮和肌萎縮側(cè)索硬化癥等。近年來，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病人數(shù)日益增多，例如，老年性癡呆癥在我國患病率達(dá)2%~5%，且每年新發(fā)病達(dá)1%。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性疾病是由多種不同原因?qū)е碌?，包括神?jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不能提供充分的營養(yǎng)、谷氨酸受體活性過高、活性氧水平過高、代謝通路受損、線粒體能量產(chǎn)生減少、炎癥、病毒感染以及細(xì)胞核或線粒體DNA突變等，它們之間相互影響，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細(xì)胞死亡。由于作用機制復(fù)雜多樣，至今尚無有效成熟的方法和藥物防治該疾病。因此尋找一種高效且多靶點的藥物具有重要的社會意義和經(jīng)濟價值。
[0003]腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。學(xué)界一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。惡性腫瘤的發(fā)病率和致死率很高。據(jù)《2012年中國腫瘤登記年報》披露，全國每年新發(fā)腫瘤病例約為312萬例，平均每天8550人，每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。惡性腫瘤的治療目前多采用化學(xué)藥物療法?；熕幬镒饔脵C理主要是抑制細(xì)胞DNA合成等，多作用于全身范圍內(nèi) ，毒性反應(yīng)強，副作用大多為影響胃腸道功能及造血功能，患者大多會出現(xiàn)惡心嘔吐、掉發(fā)、白細(xì)胞及血小板降低等癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。因此，從可食用的天然材料中尋找新的選擇性高、毒副作用小的抗腫瘤藥物具有重要意義。
[0004]咖啡酸苯乙酯(CAPE)，一種從天然蜂膠中提取的天然產(chǎn)物，具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗動脈粥樣硬化以及抗HIV-1整合酶等(ChenY., Wang S., etal.Ant1-cancer drugs.2001,12(2)，143-149)。
[0005]最近，研究發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯可以通過阻斷神經(jīng)退行性損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護作用(Wei X，Ma Z.，F(xiàn)ontanilla CV.，et al.Neuroscience.2008，155 (4)，1098-1105)，且對肌萎縮側(cè)索硬化癥具有獨到的療效。由于咖啡酸苯乙酯含有兩個酚羥基，在體內(nèi)易發(fā)生代謝(Nicola C., Luana K., et al.Joural ofAgricultrual and Food Chemistry.2007,55,3398-3407)，且酚羥基使藥物的脂溶性下降，不易透過血腦屏障，因此神經(jīng)保護活性和治療范圍均受到一定的限制。
[0006]根據(jù)最新的研究成果，我們發(fā)現(xiàn)，咖啡酸苯乙酯的抗腫瘤活性體現(xiàn)在其能夠有效抑制腫瘤血管的形成上，這與傳統(tǒng)的化療藥物作用機理明顯不同，是一種抑制腫瘤生長的新思路。但其直接作為抗腫瘤藥物使用存在著諸多缺陷。首先，咖啡酸苯乙酯的抗腫瘤活性并不十分令人滿意；其次，其酚羥基結(jié)構(gòu)的存在會引起較強的胃部刺激性，從而降低患者的服藥順從度；再次，酚羥基和酯結(jié)構(gòu)易在體內(nèi)發(fā)生代謝，導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性差，生物利用度低。為改善上述不足，本專利申請采用對咖啡酸苯乙酯的羥基進(jìn)行保護的方法。
[0007]發(fā)明人以咖啡酸苯乙酯為先導(dǎo)化合物，設(shè)計對其兩個酚羥基進(jìn)行多種不同的基團保護，使合成出的新化合物穩(wěn)定性更強，脂溶性更強，胃部刺激性降低，生物利用度增加，同時希望能起到提高神經(jīng)保護活性和抗腫瘤活性的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本申請涉及從天然蜂膠中提取出來的咖啡酸苯乙酯的單羥基保護或雙羥基保護化合物，在治療神經(jīng)退行性疾病方面的神經(jīng)保護作用和不同種類腫瘤方面的抑制腫瘤生長作用，同時還涉及此類化合物的制備方法。 [0009]本發(fā)明涉及以具有神經(jīng)保護活性和抗腫瘤活性的咖啡酸苯乙酯為先導(dǎo)物，設(shè)計了一類新型結(jié)構(gòu)化合物。針對咖啡酸苯乙酯含有兩個酚羥基，在體內(nèi)不穩(wěn)定易氧化成醌，從而導(dǎo)致生物利用度下降，神經(jīng)保護活性和抗腫瘤活性不強的特點，將酚羥基進(jìn)行多種不同基團的單羥基選擇性保護或雙羥基選擇性保護，可改變酚羥基的代謝速度，提高其穩(wěn)定性，從而增強神經(jīng)保護活性和抗腫瘤活性。
[0010]本發(fā)明通過保護H2O2誘導(dǎo)細(xì)胞損傷模型評價和保護6-OHDA誘導(dǎo)細(xì)胞損傷模型評價發(fā)現(xiàn)，通式I化合物的神經(jīng)保護作用明顯強于先導(dǎo)物咖啡酸苯乙酯。本發(fā)明所述具有神經(jīng)保護作用的藥物，用于治療阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、腦缺血、原發(fā)性側(cè)索硬化等。
[0011]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本發(fā)明涉及通式I化合物
[0012]
【權(quán)利要求】
1.通式I化合物
2.權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其具體為化合物:(Z)-3-(3,-羥基-4'-乙酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,-羥基-4'-苯乙酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3' ,4' _ 二苯乙酸氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-輕基-4'-正丁酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'，4' -二正丁酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯 、(Z)-3-(3'-羥基-4'-正己酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'，4' -二正己酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,-羥基-4' _苯烯丙酸氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3' ,4' _ 二苯烯丙酸氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羥基-4'-烯丙酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3' ,4' _ 二烯丙酸氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-輕基-4'-對硝基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羥基-4'-對甲氧基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3' ,4f -二對甲氧基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羥基-4'-鄰甲氧基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,-羥基-4'-對氯苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,，4' -二對氯苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3,-羥基-4'-鄰氯苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'，4' -二鄰氯苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羥基-4'-對甲基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'，4' -二對甲基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(Z)-3-(3'-羥基-4'-鄰甲基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯、(2)-3-(3' A' -二鄰甲基苯甲酰氧基苯基)-2-烯-丙酸苯乙醇酯。
3.合成權(quán)利要求1所述的化合物的條件及試劑為下列反應(yīng)式所描述的方法。
4.權(quán)利要求3所述的制備方法，第二步的催化劑為堿，優(yōu)選的，所述堿為吡啶。
5.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物以及至少一種可藥用載體。
6.權(quán)利要求1~3所述化合物在制備神經(jīng)保護劑藥物和抗腫瘤藥物中的用途。
7.權(quán)利要求5和6所述的用途，其中所述神經(jīng)保護藥物為用于治療阿茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化癥、小腦萎縮癥、不同類型脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮癥、腦缺血、原發(fā)性側(cè)索硬化等的藥物；所述抗腫瘤藥物為用于治療各種類型的人乳腺癌、人胃癌、人宮頸癌、人肺癌、人腸癌、人肝癌、人白血病、人胃癌、人食管癌、人鼻咽癌、人肺癌、人淋巴癌等。
【文檔編號】C07C205/57GK104016862SQ201310061931
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月28日
【發(fā)明者】劉俊義, 朱仁宗, 張志麗, 王孝偉, 郭瑩, 田超 申請人:北京大學(xué)