一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體。如式XII所示的恩替卡韋的中間體的制備方法包含下列步驟：溶劑中，在堿的作用下，將化合物XIII進行如下所示的異構(gòu)化反應(yīng)，即可。本發(fā)明還公開了如式XV、XIV或XIII所示的恩替卡韋的中間體化合物。本發(fā)明的制備方法原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、收率高、對環(huán)境污染小，中間體易于純化分離，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明具體的涉及一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體。
【背景技術(shù)】
[0002]核苷酸類似物作為一個重要的化學(xué)類型，在藥物化學(xué)里面的已經(jīng)得到的廣泛的關(guān)注。與其相關(guān)的研究已經(jīng)造就了大批具有重要意義的藥物，尤其是在抗病毒領(lǐng)域。相當(dāng)數(shù)量的抗艾滋病和抗乙肝藥物都來自于在該領(lǐng)域的深入研究。
[0003]全世界有3.5億~4.0億乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我國有1.2億以上HBV感染者，占世界總數(shù)的1/3以上，居世界第I位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000萬例，而且這一數(shù)字目前正呈上升趨勢。慢性的乙肝病毒感染到現(xiàn)在為止還沒有能夠完全治愈的方法，患者需要長期或者終生(大多數(shù)情況下)進行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。目前乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場占有率過80%。在核苷類藥物中，恩替卡韋憑借其明顯的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時美施貴寶公司研制，美國FDA于2005年3月29日批準上市。于2005年11月15日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA批準中國上市。藥物專利已經(jīng)于2008年到期。因為其合成難度巨大，其活性成分(API)目前價格高昂，生產(chǎn)廠家不多。 [0004]恩替卡韋的原料藥因為其巨大的合成挑戰(zhàn)，在科學(xué)界引起了廣泛的關(guān)注。關(guān)于恩替卡韋的合成方法學(xué)研究因此得到了深入發(fā)展。其中較有代表性的合成路線在沈國兵等所著的《恩替卡韋路線圖解》(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2007年38卷10期749-752頁)以及該論文所引用的文獻中有了詳細的綜合介紹。其他相關(guān)的文獻諸如但不限于CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、 CN101723945A、 CN101756890A、 CN101759698A、 CN101781301A、CN101805339A、 CN101830856A、 CNlO1838207A、 CNlO1838270A、 CNlO1863842A、CN101891741A、CNlO1906113A、CN102002023A, CNl02225938A、CN102229608A、DE102009060194A1, EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A, US2006106216A1,US2010286089A1、W02011102806A1、W02011150513A1、W02012006964A1 以及這些文獻里面引用的其它文獻。
[0005]目前的絕大部分合成路線存在的較大問題，諸如當(dāng)量使用Dess-Martin試劑,二菔烯硼烷等比較昂貴的原料和試劑，實驗條件苛刻，分離步驟復(fù)雜，需要硅膠色譜柱分離等高成本的純化手段，不適合大生產(chǎn)。
[0006]其中相對較為實用的一條生產(chǎn)路線(W02005118585)如下式所示。該路線具有反應(yīng)收率高、生產(chǎn)條件溫和、純化步驟簡單等特點，適合放大生產(chǎn)。但是也有其相應(yīng)的缺陷，比如一些試劑諸如苯基二甲基氯硅烷生產(chǎn)困難導(dǎo)致價格高昂、高毒性試劑諸如三氟化硼的使用、以及在生產(chǎn)過程中絕大部分的中間體都是油狀液體所導(dǎo)致的純化困難。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種如式XII所示的恩替卡韋的中間體的制備方法，其特征在于包含下列步驟: 溶劑中，在堿的作用下，將化合物XIII進行如下所示的異構(gòu)化反應(yīng)，即可；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的R2為如下任一取代基:
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的取代基IVa為如下任一取代基:
4.如權(quán)利要求1~3任一項所述的制備方法，其特征在于:所述的R21為如下任一取代基:
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為異丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮和水中的一種或多種；所述的堿為三乙胺、二異丙基乙胺、1，8- 二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化銫中的一種或多種；所述的堿與化合物XIII的摩爾比為0.5~10 ;所述的異構(gòu)化反應(yīng)的溫度為-50 ~100C0
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:通過下述方法制備所述化合物XIII，再通過權(quán)利要求1的方法制備化合物XI1: 有機溶劑和水的混合溶液中，在堿的作用下，將化合物XIV進行如下所示的水解反應(yīng)，即可；
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的水解反應(yīng)中:所述的有機溶劑為異丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；所述的堿為三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化銫中的一種或多種；所述的堿與化合物XIV的摩爾比為0.5~100 ;所述的水解反應(yīng)的溫度為-10~150°C。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:通過下述方法制備所述化合物XIV，進而通過權(quán)利要求6中所述的方法制備化合物XIII，再通過權(quán)利要求1中所述的方法制備化合物XI1: 有機溶劑中，在堿的作用下，將化合物XV和二氯乙酰氯進行如下所示的加成反應(yīng)，即可；
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的加成反應(yīng)中，所述的有機溶劑為正己烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、苯、氯苯、石油醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正戊烷和正庚烷中的一種或多種；所述的堿為二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、三乙胺和吡啶中的一種或多種；所述的堿與化合物XV的摩爾比為0.5~100 ;所述的二氯乙酰氯與化合物XV的摩爾比為0.5~10 ;所述的加成反應(yīng)的溫度為-50~100°C。
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:通過下述任一方法制備上述化合物XV，再通過權(quán)利要求8所述的方法制備化合物XIV，再通過權(quán)利要求6中所述的方法制備化合物XIII，再通過權(quán)利要求1中所述的方法制備化合物XI1: 惰性氣體保護下，有機溶劑中，將化合物R2X和環(huán)戊二烯的堿金屬鹽或環(huán)戊二烯的堿土金屬鹽進行如下所示的親核取代反應(yīng)，即可；

11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:所述的親核取代反應(yīng)中:所述的有機溶劑為四氫呋喃、石油醚、2-甲基四氫呋喃、正己烷、正戊烷和正庚烷中的一種或多種；所述的環(huán)戊二烯的堿金屬鹽或環(huán)戊二烯的堿土金屬鹽與化合物R2X的摩爾比為0.5~10 ;所述的親核取代反應(yīng)的溫度為-78~50°C。
12.如權(quán)利要求10或11所述的制備方法，其特征在于:所述的環(huán)戊二烯的堿金屬鹽為環(huán)戊二烯鈉。
13.如式XV、XIV或XIII所示的的恩替卡韋的中間體化合物:
【文檔編號】C07F7/10GK104017012SQ201310062864
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月28日
【發(fā)明者】陳清泉, 胡俊斌, 應(yīng)律 申請人:浙江星月藥物科技股份有限公司