專利名稱：取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物的制作方法
取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年3月25日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980119483.4 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2009/002179)，發(fā)明名稱為“取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及對(duì)μ -阿片受體和ORLl-受體具有親和性的取代的環(huán)己烷衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及這些化合物用于制備藥物的用途。對(duì)μ-阿片受體和0RL-1受體具有親和性的環(huán)己烷衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。在這方面，例如可以參考下列文件的全部?jī)?nèi)容:W02002/090317，W02002/90330,W02003/008370, W02003/008731, W02003/080557, W02004/043899, W02004/043900,W02004/043902, W02004/043909, W02004/043949, W02004/043967, W02005/063769,W02005/066183, W02005/110970, W02005/110971, W02005/110973, W02005/110974,W02005/110975, W02005/110976, W02005/110977, W02006/018184, W02006/108565,W02007/079927, W02007/079928, W02007/079930, W02007/079931, W02007/124903,W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物在每一個(gè)方面都不令人滿意，需要具有可比或更好性能的其他化合物。因此，在適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合試驗(yàn)中，已知的化合物偶爾在BTX試驗(yàn)(箭毒蛙堿)中顯示出對(duì)hERG離子通道、L型鈣離子通道(苯烷基胺、苯并硫氮雜1、二氫吡啶結(jié)合部位)或鈉通道的某些親和性，這能夠分別地解釋為心血管副作用的指征。另外，已知的許多化合物僅僅顯示在水性介質(zhì)中的微溶解性，這尤其能夠不利地影響生物利用率。另外，已知化合物的化學(xué)穩(wěn)定性常常是不充分的。因此，這些化合物有時(shí)沒有顯示出充分的pH、紫外線或氧化穩(wěn)定性，它尤其可以不利地影響儲(chǔ)存穩(wěn)定性以及口服的生物利用率。另外，該已知的化合物在有些情況下具有不利的PK/H)(藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué))分布，這能夠例如表現(xiàn)在效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間太長(zhǎng)。已知的化合物的代謝穩(wěn)定性似乎也需要改進(jìn)。改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性能夠意味著提高的生物利用率。與參與醫(yī)藥物質(zhì)的吸收和排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)分子的相互作用弱或缺乏應(yīng)該被認(rèn)為是改進(jìn)的生物利用率和可能低的藥物相互作用的指征。另外，與在醫(yī)藥物質(zhì)的分解和排泄中牽涉的酶的相互作用應(yīng)該也盡可能低，因?yàn)檫@種試驗(yàn)結(jié)果也指示，低或完全沒有的藥物相互作用可能被預(yù)期。另外，已知的化合物有時(shí)僅僅顯示出對(duì)K-阿片受體的低選擇性，這造成了副作用例如煩躁不安、鎮(zhèn)靜、多尿。另外，已知的化合物有時(shí)顯示出很高的對(duì)μ_阿片受體的親和性，這似乎與其他副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成癮依賴性有關(guān)。WOO1/87838 公開了 ΝΚ-1-受體拮抗劑。
J.Med.Chem.1996，9，91 卜920 ;J.Am.Chem.Soc.1950，72，241 卜2417 ;以及Tetrahedron2006，62，5536-5548尤其分別公開了偕取代的環(huán)己基_1，4_ 二胺，其中然而所
述氨基全部被氫原子取代。DE2839891A1尤其公開了乙酸4_( 二甲基氨基)_1_甲基-4-對(duì)-甲苯基環(huán)己基酯。形成本發(fā)明的基礎(chǔ)的目的是提供適合于藥物目的且相比于現(xiàn)有技術(shù)的化合物具有優(yōu)點(diǎn)的化合物。該目的通過本專利權(quán)利要求的主題來(lái)獲得。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，能夠制備對(duì)于μ -阿片受體和ORLl受體具有親和性的取代的環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明涉及單一立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或其生理相容性鹽和/或溶劑化物的形式的通式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.單一立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容性鹽的形式的通式(I)的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 化合物，其中η= O且X表示-NR4-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2):
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2):
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4的任一項(xiàng)所述的化合物，其中: Q表示-C^8-脂族基、-芳基、-C1^8-脂族基-芳基、-雜芳基、-C ( = O) -雜芳基或-C (=NH)-雜芳基；R1 表不-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ;或者 R1和R2共同形成環(huán)并表示-(CH2) 3_4_ ；X 表不 _0~ 或 _NRa-； Ra表不_H或-(V8-脂族基； Rb表不-H、-C^8-脂族基、-(V8-脂族基_芳基、-C^8-脂族基_雜芳基、-C( = 0) -C^8-脂族基、_C ( = O) -C^8-脂 族基_芳基、-C ( = O) -C^8-脂族基_雜芳基、-C ( = O) -c3_8-環(huán)脂族基-芳基、-C ( = O) -C3_8-環(huán)脂族基-雜芳基、-C ( = O) NH-CV8-脂族基、-S ( = O) h-Ch-脂族基、_S( = O) 芳基、-S( = 0)^-雜芳基、-S( = O)脂族基-芳基、-S(=O)脂族基-雜芳基、-S ( = O) !^-C3-S-環(huán)脂族基_芳基或者-S ( = O) !^-C3-S-環(huán)脂族基_雜芳基；或者Ra和Rb共同形成環(huán)且表不-(CH2) 3-4-;如提條件是，當(dāng)X表不_0_且η同時(shí)表示O時(shí)，Rb不表示-H ； Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、_N02、-CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ； 其中脂族基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或單取代或多取代的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中: Q表不"C^8-燒基、-苯基、-(V8-燒基_苯基、-π引噪基、-C ( = O) - π引噪基或者 -C ( = NH)-吲哚基；R1 表不-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ;或者 R1和R2共同形成環(huán)且表不-(CH2) 3-4-;X 表不 _0~ 或 _NRa-； Ra表不_H或-(V8-燒基； Rb表不_H、-C^8-燒基、-C^8-燒基-苯基、-C^8-燒基-卩引噪基、-C ( = O)燒基、-C( = O)-(V8-燒基-芳基、-C( = O)-C^8-燒基-雜芳基、-C( = O) -環(huán)丙基-芳基、-C( = O)-環(huán)丙基-雜芳基、-C( = 0)ΝΗ-(ν8-芳基、-S( = 0)2-(^8-烷基、-S(=O)2-C1_8-燒基-芳基、_S ( = 0)2-(^_8-燒基-雜芳基、_S ( = 0)2_環(huán)丙基-芳基、_S (=O)2_環(huán)丙基_雜芳基_S( = O)2-苯基；Ra和Rb共同形成環(huán)且表不-(CH2)3-4-;如提條件是當(dāng)X表不~0~和同時(shí)η表不O時(shí)，Rb不表不_Η ； Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、_N02、-CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ； 其中脂族基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或單取代或多取代的。
7.根據(jù)權(quán)利要求的化合物，其選自下列化合物: 1_(亞胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-Nl，NI, Ν4, Ν4-四甲基-4-苯基環(huán)己燒_1，4-二胺雙(2-輕基丙燒-1, 2, 3-二羧酸鹽)； 4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；1-(亞胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-Nl，NI, N4, N4-四甲基-4-苯基環(huán)己燒_1，4-二胺雙(2-輕基丙燒-1, 2, 3-二羧酸鹽)； 1，4_雙(二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮； 4-(亞胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)_N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯燒-1-基)環(huán)己胺； 4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)環(huán)己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮； 附州1，財(cái)-三甲基-1，4-二苯基環(huán)己烷-1，4-二胺；N1，N1，N4，N4-四甲基-1，4-二苯基環(huán)己烷-1，4-二胺； 1-芐基州1，附，財(cái)，財(cái)-四甲基-4-苯基環(huán)己烷-1，4-二胺； 4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺2-輕基丙燒-1, 2, 3- 二竣酸鹽； 4-(芐氧基)-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺； 4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺2-輕基丙燒-1，2,3- 二竣酸鹽； N-((-4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基環(huán)己基)甲基)乙酰胺2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸鹽； 4-氯-N-((-4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基環(huán)己基)甲基)苯磺酰胺2-羥基丙燒_1，2, 3- 二羧酸鹽； 籲N- ((1- 丁基-4- ( 二甲基氨基)-4-苯基環(huán)己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羥基丙燒-1, 2, 3- 二羧酸鹽； N-((-4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)環(huán)己基)甲醇； N(4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1，4-二苯基環(huán)己胺； 4-芐基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基環(huán)己胺； 4-(((IH-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基環(huán)己胺； N1，N1，N4，N4-四甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基環(huán)己烷_1，4_ 二胺； N-(4-( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基環(huán)己基)-N-甲基 肉桂酰胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基環(huán)己基)-N-甲基乙酰胺； [4-芐基-4-( 二甲基氨基甲基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)；N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-乙酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-乙酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 3-芐基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-1-甲基-脲(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 3-芐基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-1-甲基-脲(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-3-乙基-1-甲基-脲(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-芐基-4-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基環(huán)己胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1-芐基-4-二甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基)-甲基-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-( 二甲基氨基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-二甲基氨基 -4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_( 二甲基氨基甲基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基)-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基)-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4- 二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基)_ 二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-環(huán)己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-環(huán)己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-環(huán)己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-環(huán)己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基)-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基)-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 籲[4- ( 丁基-甲基-氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-( 丁基-甲基-氨基)-l，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_(芐基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_(芐基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4-二苯基-環(huán)己基]-N-甲基-2，2-二苯基-乙酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基]-胺二鹽酸鹽(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基]-胺; [4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基)-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基)-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(環(huán)戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(環(huán)戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_(環(huán)戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_(環(huán)戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-[4-(環(huán)戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (E)-N-[4-(環(huán)戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-甲基氨基]-乙酸(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)_甲基-氨基]-乙酸(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 籲二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1- [4-(三氟甲基)-苯基]-環(huán)己基]-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)；籲二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1- [4-(三氟甲基)-苯基]-環(huán)己基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-( 二甲基氨基)-4-苯基-l-[4-(三氟甲基)-苯基]-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-( 二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(IH-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)_甲基]-4-甲基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [3-[[[4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基-環(huán)己基]-甲基-甲基-氨基]-甲基]-1H-吲哚-1-基]-甲醇(極性非對(duì)映異構(gòu)體); (E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-環(huán)己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-環(huán)己基]-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-環(huán)己基]-甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 芐基-[4- 二甲基氨基-1- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-環(huán)己基]-胺；2_羥基-丙燒_1，2, 3- 二羧酸； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(甲基氨基) _[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-環(huán)己基]_ 二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體);N- [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-N, 1- 二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)；N- [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環(huán)己基]-N, 1- 二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)；[4- ( 二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)；4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)；4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)環(huán)己胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)；[4- 二甲基氨基-1- (3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體); (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)；[4-[[4，6_雙(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷_1_基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷_1_基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-環(huán)己基]-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶_1_基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- ( 二甲基氨基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-乙醇(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- 二甲基氨基-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷_1_基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 2-[[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-甲基-氨基]-乙醇(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4，6_雙(二甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4_[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨 基]-1,4- 二苯基-環(huán)己基]_胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體); 4-[[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-環(huán)己基]-甲基-氨基]-丁 -1-醇(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 3-[[4-( 二甲基氨基)-l，4-二苯基-環(huán)己基]-甲基-氨基甲?；鵠-丙酸(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷_1_基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)；[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)；[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-嗎啉-4-基-1-苯基-環(huán)己基]_ 二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4-甲基氨基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-環(huán)己基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)；` [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-嗎啉-4-基-1-苯基-環(huán)己基]_ 二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(4_苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1,4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(4_苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]_ 二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體); [4-[[4-(芐基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1,4- 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)_甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_[(芐基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-環(huán)己基]-甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-環(huán)己基)-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(芐基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 二甲基-[4_[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(4-丁基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[(4-苯胺基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(異丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(環(huán)己基-甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-(環(huán)戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環(huán)己基]-二甲胺； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)_環(huán)己基]-二甲胺； [4_[( 丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(非極性的非對(duì)映異構(gòu)體)； [4_[( 丁基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-環(huán)己基]-二甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-環(huán)己烷羧酸酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環(huán)己基)-N-甲基-四氫-吡喃-4-羧酸酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 環(huán)己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-(四氫-吡喃-4-基-甲基)-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基- 環(huán)己基)-N，1- 二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環(huán)己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(極性非對(duì)映異構(gòu)體)； 以及它們的生理相容性鹽。
8.一種藥物，該藥物含有至少一種單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽的形式的根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物以及可能適合的添加劑和/或佐劑和/或可能的其他的活性物質(zhì)。
9.以單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽的形式的根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物在制備治療疼痛的藥物中的用途。
10.以單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽和/或溶劑化物的形式的根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療焦慮病癥、應(yīng)激和應(yīng)激相關(guān)的綜合癥、抑郁病、癲癇、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、一般認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和記憶喪失(作為健腦藥)、戒斷癥狀、酒精和/或藥品和/或藥物濫用和/或依賴性、性功能障礙、心血管病、血壓過低、高血壓、耳鳴、瘙癢癥、偏頭痛、聽力損傷、腸運(yùn)動(dòng)不足、飲食性疾病、厭食、食欲過盛、運(yùn)動(dòng)障礙、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁的藥物；或者作為肌肉松弛藥、抗驚厥藥或麻醉劑；或用于與阿片止 痛劑或麻醉劑共同給藥治療，用于多尿或抗尿鈉排泄、焦慮，用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和用于治療與之相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，用于治療戒斷癥狀和/或用于減輕阿片類的成癮潛力的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的4-氨基環(huán)己烷衍生物，其對(duì)μ-阿片受體和ORL1-受體具有親和性，還涉及它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及這些化合物用于制備藥物的用途。
文檔編號(hào)C07C229/16GK103183630SQ20131006858
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者B.諾爾特, W.施勒德, K.林茨, W.恩格爾貝格爾, H.?？? H.格勞鮑姆, B.羅洛夫, S.奧徹戈夫斯基, J.巴林特, H.松嫩舍因 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司