專利名稱：一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硫酸阿米卡星為半合成氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜較廣，對(duì)多種細(xì)菌均有較強(qiáng)的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上個(gè)世紀(jì)70年代上市后，憑借其療效確切很快被廣泛應(yīng)用，成為世界上臨床常用的一線抗感染藥。在我國(guó)硫酸阿米卡星已被列入國(guó)家基本藥物目錄，也被收入到《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》甲類藥物中。硫酸阿米卡星是一種廣譜抗菌抗生素，隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展和醫(yī)療水平的不斷提高，對(duì)硫酸阿米卡星原料藥質(zhì)量的要求也不斷提高，ICH指南對(duì)原料藥的雜質(zhì)及不同溶劑的分類及殘留控制標(biāo)準(zhǔn)都有明確的要求。如何不使用毒性大的一類溶劑，限制使用中等毒性的二類溶劑，盡可能使用安全的三類溶劑?，F(xiàn)在文獻(xiàn)中結(jié)晶常用的溶劑為甲醇，甲醇為二類溶劑，專利US3781268、US4902790、US5763587等都采用將阿米卡星料液加硫酸調(diào)PH為1.5-2.5，室溫加入3_4倍甲醇。文獻(xiàn)工藝得到的硫酸阿米卡星存在收率僅為80%、甲醇?xì)埩舫^(guò)3000ppm、雜質(zhì)含量超過(guò)3.0%，透光率僅為90%等缺點(diǎn)。因此為解決上述缺點(diǎn)，本發(fā)明選擇安全低毒的三類溶劑乙醇，另外對(duì)阿米卡星制備硫酸阿米卡星的過(guò)程進(jìn)行優(yōu)化，提高產(chǎn)品收率和提高產(chǎn)品質(zhì)量
發(fā)明內(nèi)容
ICH指南對(duì)原料藥的溶劑殘留的 要求十分嚴(yán)格，簡(jiǎn)單的甲醇結(jié)晶方法已不能滿足該要求，為此，我們通過(guò)大量的試驗(yàn)摸索，發(fā)明了一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的新方法，使用乙醇結(jié)晶，使硫酸阿米卡星的乙醇?xì)埩?lt; 2000ppm，低于甲醇?xì)埩?。同時(shí)收率提高到90%以上，雜質(zhì)含量降為1.0%以下，透光率達(dá)到95%以上。本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取濃度為30 50wt% (優(yōu)選35%-45%)的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa(優(yōu)選0.02-0IMpa)壓力氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用硫酸調(diào)節(jié)PH值至0.1-0.5 (優(yōu)選0.2-0.4)，然后加入純度≥90wt%的乙醇(優(yōu)選95%-96%乙醇)結(jié)晶，具體為:先加入0.5倍料液體積乙醇，加熱回流，然后再加入
2.0 4.0倍(優(yōu)選3.0-4.0倍)料液體積乙醇，降溫至10 40°C (優(yōu)選10 20°C );結(jié)晶
后再經(jīng)過(guò)濾和烘干得硫酸阿米卡星。涉及的反應(yīng)方程式如下所示:
權(quán)利要求
1.一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取濃度為30 50wt%的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa壓力氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用硫酸調(diào)節(jié)pH值至0.1-0.5，然后加入純度^ 90wt%的乙醇結(jié)晶，具體為:先加入0.5倍料液體積乙醇，加熱回流，然后再加入2.0 4.0倍料液體積乙醇，降溫至10 40°C ;結(jié)晶后再經(jīng)過(guò)濾和烘干得硫酸阿米卡星。
2.如權(quán)利要求1所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述用硫酸調(diào)節(jié)pH值至0.2-0.4。
3.如權(quán)利要求1所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述第二次加入乙醇量為3.0-4.0倍的料液體積量，第二次加入乙醇后降溫至10 20°C。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述乙醇的純度為95-96wt%。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述氮?dú)鈮毫?.02-01Mpa。
6.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述阿米卡星水溶液 的濃度為35-45wt%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。它首先取濃度為30～50wt%的阿米卡星水溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用硫酸調(diào)節(jié)pH值至0.1-0.5，然后加入乙醇結(jié)晶先加入0.5倍料液體積乙醇，加熱回流，然后再加入2.0～4.0倍料液體積乙醇，降溫至10～40℃；結(jié)晶后再經(jīng)過(guò)濾和烘干得硫酸阿米卡星。本發(fā)明在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入硫酸反應(yīng)，提高了料液的穩(wěn)定性，減少了物料的降解，減少雜質(zhì)的生成，收率由80%提高到90%，雜質(zhì)含量降為1.0%以下。用低毒的三類溶劑乙醇，且乙醇?xì)埩舻陀?000ppm，低于甲醇?xì)埩?，制備的硫酸阿米卡星更具安全性，能確保硫酸阿米卡星透光率≥95%。
文檔編號(hào)C07H15/234GK103113429SQ20131006943
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月5日
發(fā)明者蔡成偉, 孫政軍, 宿乾貞, 周煥然, 布彬彬, 高秀磊, 王仕川, 樊長(zhǎng)瑩, 李保勇 申請(qǐng)人:齊魯天和惠世制藥有限公司