苯并氮雜卓類(lèi)化合物、制備方法及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類(lèi)苯并氮雜卓類(lèi)化合物、制備方法及其用途，具體涉及一類(lèi)苯并氮雜卓類(lèi)化合物、制備方法，及其在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，特別是與多巴胺D1和D3受體相關(guān)的藥物成癮領(lǐng)域中的應(yīng)用；所述的苯并氮雜卓類(lèi)化合物及其藥理上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽具有式（I）的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明進(jìn)行的藥物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，所述苯氮雜卓類(lèi)化合物及其藥理上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽，對(duì)多巴胺D1、D3表現(xiàn)出較高的拮抗活性，可作為藥物先導(dǎo)物進(jìn)一步發(fā)展選擇性好、活性高的多巴胺受體拮抗劑，并作為多巴胺D1、D3受體拮抗劑治療藥物成癮的潛在藥物。（I）
【專(zhuān)利說(shuō)明】苯并氮雜卓類(lèi)化合物、制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及苯并氮雜卓類(lèi)化合物、制備方法及其用途，具體涉及苯并氮雜卓類(lèi)化合物、制備方法，及其在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，特別是與多巴胺D1和D3受體相關(guān)的藥物成癮領(lǐng)域中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物成癮(Drug Addict1n)是以失去控制地應(yīng)用某種成癮藥物為特征的慢性、復(fù)發(fā)性疾病。目前已知，外源性阿片類(lèi)藥物(如嗎啡、海洛因)一旦成癮，戒斷及其困難；有文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)藥物濫用的復(fù)吸率達(dá)95%以上，其不僅嚴(yán)重摧殘藥物濫用者的身心健康，同時(shí)也給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。雖然現(xiàn)在有效的對(duì)癥療法很多，但尚未研發(fā)出長(zhǎng)期有效且副作用低的藥物。
[0003]當(dāng)前有研究發(fā)現(xiàn)，藥物成癮與腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)的活動(dòng)性改變密切相關(guān)；所述多巴胺在腦內(nèi)主要有三種通路:黑質(zhì)紋狀體通路、中腦邊緣通路以及中腦皮層通路；其中，腦邊緣通路主要起源于腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)，投射到伏隔核(NA)，杏仁核與嗅結(jié)節(jié)；該條通路主要與動(dòng)機(jī)的識(shí)別、感受以及轉(zhuǎn)化為行為效應(yīng)有關(guān)，因此，其被稱(chēng)為稿賞通路(rewardpathway)，與成癮物 質(zhì)濫用相關(guān)。急性給藥后，成癮藥物一般都能夠激活上述區(qū)域，成為成癮藥物的獎(jiǎng)賞、強(qiáng)化等共性效應(yīng)的基礎(chǔ)。所述的成癮性藥物就是通過(guò)直接或間接興奮稿賞通路，引起多巴胺快速、大量釋放，從而產(chǎn)生稿賞效應(yīng)，可見(jiàn)多巴胺受體在成癮的分子機(jī)制中有重要作用。目前有進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用多巴胺阻滯劑，可使動(dòng)物使用可卡因后不產(chǎn)生“過(guò)癮”感；其中多巴胺D1受體在藥物的強(qiáng)化、獎(jiǎng)賞、活動(dòng)增強(qiáng)、行為敏感化等方面都有重要的作用，而多巴胺D3受體基因與可卡因依賴的易感性相關(guān)。
[0004]目前，臨床上還未出現(xiàn)以多巴胺受體為靶點(diǎn)的治療藥物成癮藥物，因此，開(kāi)發(fā)對(duì)作用于多巴胺受體的拮抗劑對(duì)于治療藥物成癮具有重要意義；而尋找結(jié)構(gòu)新穎的多巴胺D1受體、D3受體拮抗劑，有可能發(fā)展成為治療藥物成癮的潛在藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供苯并氮雜卓類(lèi)化合物；該苯并氮雜卓類(lèi)化合物及其藥理上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽可作為多巴胺D1受體、D3受體拮抗劑。
[0006]本發(fā)明的另一目的是提供所述苯并氮雜卓類(lèi)化合物的制備方法。
[0007]本發(fā)明的目的還在于提供上述苯并氮雜卓類(lèi)化合物在制備治療藥物成癮藥物中的用途。
[0008]本發(fā)明所述的苯并氮雜卓類(lèi)化合物及其藥理上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽，具有通式
(I)的結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.式(I)結(jié)構(gòu)的苯并氮雜卓類(lèi)化合物，

2.按權(quán)利要求書(shū)I所述的苯并氮雜卓類(lèi)化合物，其特征在于，還包括藥理上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
3.權(quán)利要求1所述的苯并氮雜卓類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，通過(guò)下述通式合成，
4.權(quán)利要求1所述的苯并氮雜卓類(lèi)化合物在制備抗藥物成癮藥物中的用途。
5.按權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述苯并氮雜卓類(lèi)化合物抑制多巴胺DpD3受體的活性。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104031042SQ201310071010
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2013年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月6日
【發(fā)明者】付偉, 杜鵬, 鎮(zhèn)學(xué)初 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)