專利名稱：一種(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的合成，特別是一種(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
(-)_有效霉醇胺五乙酸酯，其分子式為C17H25NOltl，英文系統(tǒng)命名為(1S，2R， 3S, 4S, 6S) -6-acetamido-4-(acetoxymethyl)-4-hydroxycyclohexane-l, 2,3-triyl triacetate，其結(jié)構(gòu)式如S_1所示，純品為無色針狀晶體，熔點(diǎn)137 138°C，溶于二氯甲烷、 氯仿和甲苯，是一種重要的藥物中間體，可用于合成重要的氨基環(huán)醇類化合物(+)_有效霉醇胺((+)-valiolamine)和相應(yīng)的氨基衍生物伏格列波糖。
權(quán)利要求
1.一種(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法，其特征在于首先以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯環(huán)氧化物為原料，與鹵素堿金屬鹽或鹵素堿土金屬鹽反應(yīng)制備相應(yīng)的鄰鹵代醇， 再還原脫去鹵素，制備(-)-有效霉醇胺五乙酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的(-)_有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法，其特征在于包括以下步驟O (-)_有效霉烯胺五乙酸酯環(huán)氧化物溶于四氫呋喃和冰醋酸的混合溶劑，在0_5°C下加入鹵素堿金屬鹽或鹵素堿土金屬鹽配成的水溶液，所得反應(yīng)液在室溫下攪拌，待反應(yīng)結(jié)束，加入固體NaHCO3中和至pH=7，所得混合物用二氯甲烷萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，再用無水Na2SO4干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑得到白色固體為鄰鹵代醇中間體，該中間體由硼氫化物還原脫鹵或催化加氫還原脫鹵；2)硼氫化物還原脫鹵所得中間體直接溶于醇類溶劑，加入NaBH4或KBH4，在室溫下攪拌，待原料轉(zhuǎn)化完畢，反應(yīng)混合物用乙酸調(diào)節(jié)pH=6-7，減壓濃縮，所得殘留物分散于水中，用二氯甲烷萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，再用無水Na2SO4干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去醇類溶劑得到白色固體，重結(jié)晶得針狀固體；催化加氫還原脫鹵所得中間體直接溶于醇類溶劑，在Pd/C或Raney Ni催化下反應(yīng)， 待原料轉(zhuǎn)化完畢，反應(yīng)混合物過濾除去固體催化劑，減壓濃縮，所得殘留物分散于水中，用二氯甲烷萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，再用無水Na2SO4干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去醇類溶劑得到白色固體，重結(jié)晶得針狀固體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(-)_有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法，其特征在于步驟I) 中所用的鹵素堿金屬鹽或鹵素堿土金屬鹽為MX，其M=Li, Na, K，Mg或Ca ；X=C1, Br或I。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(-)_有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法，其特征在于步驟2) 中硼氫化物還原脫鹵所用醇類溶劑為乙醇或甲醇，所用硼氫化物與底物的摩爾比例范圍為.2.0_4· O ο
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(-)_有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法，其特征在于步驟 2)中催化加氫還原脫鹵所用醇類溶劑為乙醇或甲醇，氫氣壓力為1.0-4. OMPa，反應(yīng)溫度為 20-80°C，所用催化劑用量為lO-lOOmg/mmol底物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(-)_有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法，其特征在于重結(jié)晶所用的溶劑為無水乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法?，F(xiàn)有方法的缺點(diǎn)在于反應(yīng)路線長，收率低，所用到的試劑價(jià)格昂貴或者有較高的危害性，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明首先以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯環(huán)氧化物為原料，與鹵素堿金屬鹽或鹵素堿土金屬鹽反應(yīng)制備相應(yīng)的鄰鹵代醇，再還原脫去鹵素，制備(-)-有效霉醇胺五乙酸酯。本發(fā)明采用的原料來源豐富，環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)條件溫和，所用試劑價(jià)格便宜、易得，反應(yīng)后處理簡單，收率高；脫鹵反應(yīng)高效快捷，副產(chǎn)物少，后處理簡單，收率高。
文檔編號C07C233/23GK103254094SQ20131008474
公開日2013年8月21日 申請日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者張定豐, 胡三明, 計(jì)立, 陳新志 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠