專利名稱：一種阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，涉及一種阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的藥物組合物。
背景技術(shù)：
阿莫西林(或其鈉鹽，阿莫西林鈉)屬β_內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、體內(nèi)殺菌力強、吸收好(76 90%)、達(dá)峰時間短(I 2小時)的特點，自20世紀(jì)60年代上市以來，一直在臨床上得到廣泛使用。但由于產(chǎn)內(nèi)酰胺酶致病菌株越來越廣泛的出現(xiàn)，致病菌可使阿莫西林分子中的內(nèi)酰胺環(huán)易被水解失去活性而產(chǎn)生耐藥性?？死S酸鉀(Clavulanate Potassium)是氧青霉燒化合物,含一個β_內(nèi)酰胺環(huán)，在水中極易溶解，遇熱、光、濕不穩(wěn)定，易分解，僅有微弱的抗菌活性，但可與多數(shù)的β_內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物，具有強力而廣譜的抑制內(nèi)酰胺酶的作用，不僅對葡萄球菌的酶有作用，而且對多種革蘭陰性菌所產(chǎn)生的酶也有作用，因此為一有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制藥。但其單獨應(yīng)用無效。阿莫西林為廣譜青霉素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強大廣譜內(nèi)酰胺酶抑制作用，兩者合用，可保護(hù)阿莫西林免遭內(nèi)酰胺酶水解。可擴(kuò)大抗菌譜，提高抗菌活性。阿莫西林克拉維酸鉀是由世界著名制藥公司葛蘭素史克研究開發(fā)的，于1984年獲得FDA批準(zhǔn)上市，自20世紀(jì)80年代起許多國家在門診和住院患者中，常將阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合使用用于治療多種感染性疾病，即可用于治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和軟組織、泌尿生殖系統(tǒng)感染和骨髓炎、敗血癥、腹膜炎、術(shù)后感染，又可用于外科手術(shù)患者預(yù)防化膿性并發(fā)癥，并取得了良好的療效，且副作用較小，無論成人還是兒童的不良反應(yīng)如惡心、腹瀉、腹痛等發(fā)生率均不超過2% 3%，是一種良好的高效低毒抗感染藥物。CN102406614A公開了一種由下列重量百分比的原料阿莫西林10%、克拉維酸鉀
2.5%、助溶劑4%和可溶性填料余量組成的阿莫西林克拉維酸鉀粉針劑型。CN102600081A公開了一種將一定比例的阿莫西林鈉、克拉維酸鉀以及pH調(diào)節(jié)劑經(jīng)氣流粉碎并混合均勻后，將混合物分裝到西林瓶中得注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀。CN101647779A公開了一種新注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀復(fù)方粉針劑制劑及其制備技術(shù)，通過改變阿莫西林鈉/克拉維酸鉀的比例和改進(jìn)制備工藝，從而保證療效的基礎(chǔ)上，提高了藥品的安全性、降低成本和提高藥品制劑的穩(wěn)定性。CN102949390A提供了一種注射用阿莫西林克拉維酸鉀，其包含:阿莫西林、克拉維酸鉀以及PH值調(diào)節(jié)試劑，所述pH值調(diào)節(jié)劑的數(shù)量使得在加水配制為100mg/ml溶液時，溶液的PH值在6.5-7.0之間，所述阿莫西林與克拉維酸鉀的重量比為16 5:1，其中各個成分的粒徑在25-100 μ m之間。雖然上述粉針劑型在一定程度上改善了其穩(wěn)定性不好等缺點，但是，由于阿莫西林鈉最終是以制劑形式提供給醫(yī)療應(yīng)用的， 阿莫西林鈉的性質(zhì)將直接影響制劑的質(zhì)量。阿莫西林鈉屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)如被打開，則抗菌性消失，它具有一定的不穩(wěn)定性。因此，從原料入手，改善阿莫西林鈉本身的不穩(wěn)定性就顯得尤為重要。藥物的晶型和療效關(guān)系重大，它對藥品溶解性、生物利用度、相關(guān)制劑質(zhì)量等方面都有很大的影響。同一物質(zhì)的不同晶型在熱力學(xué)方面的參數(shù)是不一樣的，對于藥物來說，這些差異進(jìn)而影響了藥物的內(nèi)在質(zhì)量和穩(wěn)定性，而且藥物的晶型對制劑也有很大的影響，因此在藥物質(zhì)量控制中晶型是其中的一個重要質(zhì)控指標(biāo)。結(jié)晶過程的工藝控制直接影響其晶型，采用不同的結(jié)晶工藝，得到的阿莫西林鈉的晶型也不同。是否可以通過改變結(jié)晶的條件得到一種不同的阿莫西林鈉晶型，為此，本發(fā)明人展開了大量的研究，得到了一種阿莫西林鈉的新晶型化合物，并驚喜地發(fā)現(xiàn)采用該新晶型阿莫西林鈉化合物穩(wěn)定性良好，且流動性較好，大大提高了制劑的可分裝率，而由該新晶型阿莫西林鈉化合物組成的阿莫西林鈉克拉維酸鉀的藥物組合物能夠顯著地改善無菌粉針制劑的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的藥物組合物，該藥物組合物中所采用的阿莫西林鈉是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的阿莫西林鈉新晶型，較現(xiàn)有技術(shù)相比，該晶型具有改善的穩(wěn)定性，且流動性較好，大大提高了制劑的可分裝率，而由該新晶型阿莫西林鈉與克拉維酸鉀組成的藥物組合物也具有顯著改善的穩(wěn)定性。為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:一種阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的藥物組合物，其中，所述的阿莫西林鈉化合物具有如下結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1.一種阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的藥物組合物，其特征在于，所述的阿莫西林鈉化合物具有如下結(jié)構(gòu)式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為注射劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的注射劑為無菌粉針劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的無菌粉針劑中阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為2:1至20:1，優(yōu)選5:1,10:1,15:1或20:1，其中阿莫西林鈉的質(zhì)量以C16H19N3O5S計，克拉維酸鉀的質(zhì)量以C8H9NO5計。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的無菌粉針劑是將阿莫西林鈉與克拉維酸鉀按所述質(zhì)量比在無菌條件下直接分裝得到的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述的阿莫西林鈉化合物的制備方法包括如下步驟: 1)將阿莫西林鈉粗品加入二甲基甲酰胺和水的混合溶液中，攪拌溶解，得到溶液，控制溶液的溫度在25 35°C范圍內(nèi)，向溶液中加入活性炭攪拌吸附，過濾，收集濾液； 2)在超聲波場下向濾液中滴加乙醇，降溫至O 5°C，有晶體析出； 3)關(guān)閉超聲波場，過濾，得到濾餅，用蒸餾水洗滌濾餅，干燥，得到所述的阿莫西林鈉化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，步驟I)中所述的阿莫西林鈉粗品與二甲基甲酰胺和水的混合溶液的質(zhì)量體積比為lg:3 8ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的二甲基甲酰胺和水的混合溶液中二甲基甲酰胺與水的體積比為1:2 5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，步驟2)中所述的超聲波場的頻率為 5 15KHz。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，步驟2)中所述的乙醇的與步驟I)中所述的混合溶液的體積比為5 10:1。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的藥物組合物，所述的藥物組合物為注射劑。本發(fā)明所述的藥物組合物中所述的阿莫西林鈉化合物具有如下結(jié)構(gòu)式，該化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜如

圖1所示。本發(fā)明的阿莫西林鈉化合物具有改善的穩(wěn)定性，且流動性較好，大大提高了制劑的可分裝率。而由該阿莫西林鈉化合物與克拉維酸鉀組成的藥物組合物具有較好的穩(wěn)定性。
文檔編號C07D499/18GK103110624SQ20131009036
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月20日
發(fā)明者閆曉曄 申請人:四川省惠達(dá)藥業(yè)有限公司