專利名稱：一種含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
三氟甲基酮化合物因是有效的酶抑制劑而引起越來(lái)越多的關(guān)注。目前，把三氟乙?；苯右氲接袡C(jī)分子的方法有很多，例如:1)付克?；磻?yīng)；2)有機(jī)金屬試劑與三氟乙酸衍生物的反應(yīng)；3)羧酸酯與TMS-CF3的反應(yīng)；4) Cd(CF3)2/RC0Cl和AgCF3/RC0Cl體系；5)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。但是，最傳統(tǒng)和最有用的方法是有機(jī)金屬試劑與三氟乙酸衍生物的反應(yīng)。在現(xiàn)有技術(shù)中，1956年，Dishart和Levine首次報(bào)道用格氏試劑與三氟乙酸反應(yīng)一步合成三氟甲基酮化合物，但是，此反應(yīng)需要大量過(guò)量的格氏試劑。1987年，Creary用三氟乙酸乙酯與格氏試劑或有機(jī)鋰試劑反應(yīng)，得到了較高收率的烷基和苯基取代的三氟甲基酮化合物。早在1971年，Salvador用三氟乙酰胺與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)制得三氟甲基酮化合物。但是這類反應(yīng)未得到進(jìn)一步研究，至今沒(méi)有制備帶有取代基的吡啶及相關(guān)雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的普遍方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種潛在的能作為酶抑制劑的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，一步合成含雜環(huán)的三氟甲基酮 化合物，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高。為了實(shí)現(xiàn)以上 目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:一種含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物，所述三氟甲基酮化合物的結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物，其特征在于:所述三氟甲基酮化合物的結(jié)構(gòu)式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物，其特征在于:式4和式5中，三氟乙?；娜〈粸?位或3位，R1和R2的取代位為4位、5位、6位或7位。
3.—種如權(quán)利要求1所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于:包括下列步驟: 1)將帶有RpR2和R3的雜環(huán)化合物溶于溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下加入有機(jī)鋰試劑，使鋰元素與雜環(huán)化合物的摩爾比為(10 30): (5 10)，在-78 -10°C條件下反應(yīng)0.5 4h，得有機(jī)鋰中間體； 2)在步驟I)所得有機(jī)鋰中間體中加入N-三氟乙?；鶈徇?，使N-三氟乙?；鶈徇c步驟I)中加入的雜環(huán)化合物的摩爾比為(10 15): (5 10)，在-78 0°C條件下反應(yīng).0.5 2h，后在-78°C 20°C條件下用淬滅劑淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離，即得； 其中，所述雜環(huán)化合物的雜環(huán)類型為吡啶、嘧啶、噠嗪、苯并噻吩或苯并呋喃，R3為溴或氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)鋰試劑為正丁基鋰或由以下方法制得: 在-78 0°C，惰性氣體保護(hù)下，將親鋰有機(jī)物溶于溶劑中得混合溶液，在所得混合溶液中滴加正丁基鋰，使正丁基鋰與親鋰有機(jī)物的摩爾比為(10 30):(10 24.2)，在0°C下反應(yīng)30 40min,即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于:所述親鋰有機(jī)物為二異丙基胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、四甲基乙二胺和N，N- 二甲基乙醇胺中的任意一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3 或4所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于:所述溶劑為甲苯、正己烷、乙醚、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的任意一種或組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于:所述淬滅劑為水或飽和的氯化銨溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于:步驟2)中所述分離的方法為:將反應(yīng)產(chǎn)物用萃取劑萃取后合并有機(jī)相，該有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾、旋干后，進(jìn)行柱色譜分離。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于:所述萃取劑為乙酸乙酯；所述柱色譜分離是以石油醚:乙酸乙酯=2:1 40:1為展開(kāi)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于:所述N-二氟乙酸基嗎啉是由以下方法制備的: a.冰水浴條件下，在嗎啉與三乙胺的混合液中加入三氟乙酸酐，使三氟乙酸酐、嗎啉與三乙胺的摩爾比為11:10:10，0°C反應(yīng)30min后，將溫度升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，得反應(yīng)產(chǎn)物； b.將步驟a所得反應(yīng)產(chǎn)物加水，用乙醚萃取后合并有機(jī)相，該有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾、旋干后，以石油醚:乙酸乙酯=5:1 10:1為展開(kāi)劑進(jìn)行柱色譜分離，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物及其制備方法，該三氟甲基酮化合物為帶有R1、R2和三氟乙?；碾s環(huán)化合物，所述雜環(huán)化合物的雜環(huán)類型為吡啶、嘧啶、噠嗪、苯并噻吩或苯并呋喃。制備方法為1)將帶有R1、R2和R3的雜環(huán)化合物溶于溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下加入有機(jī)鋰試劑，在-78～-10℃條件下反應(yīng)得有機(jī)鋰中間體；2)在步驟1)所得有機(jī)鋰中間體中加入N-三氟乙?；鶈徇?，在-78～0℃條件下反應(yīng)一段時(shí)間后，用淬滅劑淬滅該反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離，即得。本發(fā)明的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物可用作酶抑制劑；本發(fā)明的制備方法可一步合成含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，具有廣泛的適用性。
文檔編號(hào)C07D213/61GK103214413SQ201310096520
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月22日
發(fā)明者吳豫生, 鄒大鵬, 李敬亞, 郭瑞云, 高劍昕, 孫春霞, 牛成山 申請(qǐng)人:鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司