專利名稱：一種藥用青蒿素的高效合成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，具體是指一種涉及抗瘧疾類藥物青蒿素的制備方法。
背景技術(shù)：
青蒿素(Artemisinin),從中藥黃花蒿中提取的有過氧基團的倍半職內(nèi)酯抗痕疾類藥物，是中國發(fā)現(xiàn)的第一個被國際公認的天然藥物。青蒿素的抗瘧機理與其它抗瘧藥不同，它的主要作用是通過干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，而非干擾葉酸代謝，從而導致蟲體結(jié)構(gòu)全部瓦解。另外，以青蒿素為原料，還可合成多種其衍生物，如雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。這些青蒿素類藥物毒性低、抗虐性強，被WTO批準為世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。

目前藥用青蒿素是從中藥青蒿即菊科植物黃花蒿的葉和花蕾中分離獲得的。由于青蒿的采購、收獲，直至工廠加工提取，環(huán)節(jié)較多，費時費力，且不同采集地和不同采集期青蒿品質(zhì)有很大的差別，同時，大量采集自然資源，必然會破壞環(huán)境和生態(tài)平衡，導致資源枯竭。因此，為增加青蒿素的資源，世界各國都在加緊開展青蒿素及其衍生物的開發(fā)研究，長期穩(wěn)定地和大量地供應青蒿素成為各國科學家面臨的嚴峻考驗。所以，開發(fā)青蒿素的化學合成，不僅節(jié)約資源，對環(huán)境友好，同時還可以降低患者的用藥成本，更為有效地抑制瘧疾對人類造成的危害。專利US4992561以二氫青蒿酸為原料，采用光化學的方法來引入過氧鍵。由于光化學自身的限制，如操作繁瑣，不宜大規(guī)模生產(chǎn)，因此很難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(Tetrahedron, 1986, 42, 819-828)報道了用(R) _(+)_香草醒為原料來合成青蒿素的方法，然而由于合成路線長，總收率低，原子經(jīng)濟性差。加之也是采用光化學的方法來引入過氧鍵，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。其他如 Mitchell A.Avery (J.Am.Chem.Soc.，1992.114.974-979)報道的利用胡薄荷酮為原料合成青蒿素，其合成路線較長、收率低。同時利用臭氧引入過氧鍵，操作困難，安全性較差，工業(yè)化前景不高。如能利用傳統(tǒng)的化學合成方法實現(xiàn)過氧鍵的引入，不僅可操作性強，也非常有可能實驗工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(J.Am.Chem.Soc.，1964，86，3880，J.Am.Chem.Soc.，1968，90，975)報道在一定的催化劑存在下，利用氧氣產(chǎn)生單線態(tài)氧，進而也可以代替光化學的方法實現(xiàn)過氧鍵的引入。專利W02009088404曾報道過經(jīng)鑰酸鈉為催化劑，以過氧化氫為氧化劑引入過氧鍵。然而其得到的產(chǎn)物選擇性較差，副產(chǎn)物多，導致最終青蒿素的總收率低(〈20%)，也難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，現(xiàn)有關(guān)于青蒿素的制備方法存在著合成路線長，操作繁瑣，原子經(jīng)濟性差，總產(chǎn)率低，不利于環(huán)保和工業(yè)化生產(chǎn)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種工藝合理、操作簡單及成本低廉并且總收率高的的青蒿素的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):本發(fā)明涉及一種藥用青蒿素的高效合成方法，具體是指由青蒿酸到青蒿素的合成技術(shù)。該方法可通過以下兩種路線中任一種實現(xiàn):路線一:第一步:以青蒿酸為起始原料，在催化劑/氫氣或氯化鎳/硼氫化鈉的條件下，在有機溶劑中經(jīng)還原反應得到二氫青蒿酸2;第二步:二氫青蒿酸2有機溶劑中過氧化物和金屬催化劑的作用下經(jīng)過氧化反應得到過氧化二氫青蒿酸3;第三步:過氧化二氫青蒿酸3在有機溶劑中經(jīng)酸催化重排反應并純化得到目標化合物青蒿素I。路線二:第一步:以青蒿酸為起始原料，在催化劑/氫氣或氯化鎳/硼氫化鈉的條件下，在有機溶劑中經(jīng)還原反應得到二氫青蒿酸2;第二步:二氫青蒿酸2在有機溶劑中通過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4;第三步:二氫青蒿酸衍生物4在有機溶劑中用過氧化物和金屬催化劑的作用下經(jīng)過氧化反應得到相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物5;第四步:過氧化二氫青蒿酸衍生物5在有機溶劑中經(jīng)酸催化重排反應并純化得到目標化合物青蒿素I。本發(fā)明的路線如下:
權(quán)利要求
1.一種藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: 步驟一:以青蒿酸為起始原料，經(jīng)過還原反應生成二氫青蒿酸2 ; 步驟二:二氫青蒿酸2通過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4 ； 步驟三:二氫青蒿酸衍生物4再經(jīng)過氧化反應得到相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物5 ； 步驟四:過氧化二氫青蒿酸衍生物5在酸催化下重排、再純化得到青蒿素I ; 步驟二中，所述的對羧基保護是指在堿性存在下，二氫青蒿酸2在有機溶劑中經(jīng)過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4，其中:二氫青蒿酸2與堿的用量摩爾比為1:(1 30),反應溫度為-50 60°C,所述的堿為所有可用于該反應的無機堿或有機堿；所述的有機溶劑為所有可用于該反應的有機溶劑，其用量為100 5000mL/摩爾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟一中，所述的還原反應是指青蒿酸在反應溶劑存在下，以負載于木炭的鈀或氫氧化鈀、負載于三氧化二鋁的銠、Raney鎳、氧化鉬其中之一為催化劑，用氫氣為還原劑，或者在氯化鎳的存在下以硼氫化鈉為還原劑，其中青蒿酸與所述的催化劑的摩爾比為1:0.01 1，青蒿酸與氯化鎳、硼氫化鈉的摩爾比為1:0.01 10:1 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟一中，當以氫氣為還原劑時，反應所用氫氣的壓力為I lOObar，溫度為-50 60°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟一中，所述的還原反應所用氫氣的壓力為50bar，反應溫度為25°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟一中，所述的在氯化鎳的存在下以硼氫化鈉為還原劑時，還原反應溫度為-50 60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的還原反應溫度為_40°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的反應溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，正丁醇、異丁醇、四氫呋喃或甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟二中，所用堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或咪唑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟二中，所述有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、四氯化碳、異丙醇、DMF 或 DMSO。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟二中，所述的對羧基保護，所用的保護試劑為碘甲烷、重氮甲烷、甲氧基甲基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯、三甲基硅基氯、2-氯-四氫吡喃、乙酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、芐基氯、芐基溴、新戊?；取⑷一杌?、叔丁基二甲基硅基氯或叔丁基二苯基硅基氯，二氫青蒿酸與保護試劑的摩爾用量比是1:1 10。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的二氫青蒿酸衍生物4中的R-為用于保護酸基的基團，所述的用于保護酸基的基團為烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷烴基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES, TBS 或 TBDPS ；
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述烷基是指具有CnH2n+1結(jié)構(gòu)通式的、直鏈或支鏈的脂肪烴基，n=l 8，所述烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基_3_ 丁基、2，2- 二甲基-1- 丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戍基、3_甲基-2-戍基、4_甲基-2-戍基、2，2- _■甲基_1_ 丁基、3，3- _■甲基-1-丁基、2-乙基-1- 丁基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述烯基是指含有一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，C2 C8烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊間二烯基、己二間烯基或2-乙基己烯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述炔基是指含有一個或多個碳碳叁鍵的直鏈或支鏈的烴基，C2 C8烯基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、2-戊炔基或5-甲基-2-庚炔基。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述芳基為苯基、萘基、蒽基、菲基、二聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基、三苯基甲基、苯甲基、2-萘甲基、9-蒽乙基、9-菲甲基、3-聯(lián)苯乙基、批咯基、呋喃基、噻吩基、批啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基J引哚基、喹啉基或者異喹啉基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述環(huán)烷烴基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)萜基、環(huán)丁烯基、環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基或者環(huán)己烯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應是指在堿及金屬催化劑存在下，于有機溶劑中以過氧化物氧化二氫青蒿酸衍生物4得到相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的金屬催化劑為鈣、鈉、鑰、鉻、鑭、鈰、鎢、鈧、鈦、鋯、釩的鹽類或其氧化物，催化劑與二氫青蒿酸衍生物4的摩爾比為1:1 100。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的金屬催化劑為磷鑰酸、三氧化鉻、氯化鉻、重鉻酸鉀、氯化鈣、次氯酸鈣、氧化鎢、鎢酸鈉、氧化鈧、硝酸鈧、氯化鈧、二氧化鋯、氧氯化鋯、氧化釩、釩酸鈉、硝酸鈰、硫酸高鈰、氧化鈰、氯化鈰、氫氧化鈰、氯化鑭鈰、碳酸鑭鈰、氧化鑭、氯化鑭、氫氧化鑭、硝酸鑭、碳酸鑭、氟化鑭、六硼化鑭、次氯酸鈉或高氯酸鈉。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19任一項所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的有機溶劑為所有可用于該反應的有機溶劑，其用量為50 IOOOOmL/摩爾，反應溫度為-78 60°C。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、DMSO或苯。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-19任一項所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的過氧化物為所有可用于該反應的過氧化物，二氫青蒿酸衍生物4與所用過氧化物的摩爾比為1:(1 100)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的過氧化物為間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧叔丁醇、過氧乙酸、或過氧三氟乙酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述過氧化氫為30%、50%或70%的過氧化氫水溶液。
25.根據(jù)權(quán)利要求17-19任一項所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中,所述的氧化反應的堿為所有可用于該反應的無機堿或有機堿,二氫青蒿酸衍生物4與堿的摩爾比為I:(0.01 10)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] i^一碳-7-烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、二氰二胺、四甲基胍、磺胺胍或者N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟四中，所述的酸催化重排反應是指過氧化二氫青蒿酸衍生物5于有機溶劑中及氧氣氛圍下經(jīng)酸催化重排得到青蒿素I ;所述反應溫度為-78 60°C。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的溶劑為可用于該反應的常用有機溶劑，其用量為50 IOOOOmL/摩爾。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、DMF、DMS0、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯或苯。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的酸為所有可用于該反應的Bronsted酸或Lewis酸；所用酸與過氧化二氫青蒿酸衍生物5的摩爾比為 1:(1 100)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述酸為對甲基苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸銅、三氯化鋁、三氯化鐵、氯化銅、氧化銅、三氧化二鐵、Cu/Dowex樹脂或噻吩-2-羧酸銅。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述純化方法用有機或無機溶劑進行柱層析或重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開一種藥用青蒿素的高效合成方法，包括如下步驟將二氫青蒿酸通過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物，其在催化劑存在下被過氧化物氧化成相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物，然后在酸的催化下與氧氣作用下可高收率地得到目標產(chǎn)物青蒿素。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點所用試劑便宜易得，合成路線短，反應選擇性高，制備過程對環(huán)境友好，操作及后處理簡單，總收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D493/20GK103193791SQ20131010067
公開日2013年7月10日 申請日期2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月5日
發(fā)明者張萬斌, 劉德龍, 袁乾家 申請人:上海交通大學