專利名稱：一種雙氯滅痛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，更具體說(shuō)是一種雙氯滅痛的制備方法。
背景技術(shù)：
雙氯滅痛(雙氯芬酸鈉)是第三代非甾體強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛藥，我國(guó)在20世紀(jì)80年代中期上市本品臨床用于各類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、神經(jīng)炎及癌癥、手術(shù)后引起的疼痛和各種原因引起的發(fā)熱等。與其它消炎鎮(zhèn)痛藥相比，其療效強(qiáng)，比消炎痛強(qiáng)2-2.5倍，比阿司匹林強(qiáng)20-50倍；口服吸收迅速，在2h內(nèi)可達(dá)血藥濃度峰值；排泄快，長(zhǎng)期服用無(wú)積蓄作用；個(gè)體差異小，本品在抗風(fēng)濕性藥物中居于領(lǐng)先地位。關(guān)于雙氯滅痛的化學(xué)合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道主要有以下6條路線:I) ,2-(2,6- 二氯苯胺基)苯甲酰氯與丙二酸二乙酯基乙氧基鎂經(jīng)縮合后酸化，得到2-(2,6- 二氯苯胺基)-苯乙酮，繼而與硫磺、嗎啉進(jìn)行Willgerodt-Kindler反應(yīng),再水解得產(chǎn)物。2)、用鄰碘苯乙酸與2，6- 二氯苯胺在銅粉、碳酸鉀存在下縮合得產(chǎn)物。3)、用1-(2，6-二氯苯基)_吲哚-2，3-二酮為原料開(kāi)環(huán)得產(chǎn)物。4)、用2，6- 二氯-N-苯基苯胺制成1- (2,6- 二氯苯基)_2_ 二氫吲哚酮，再經(jīng)堿性水解開(kāi)環(huán)而得產(chǎn)物。5)、用鄰氯苯甲酸與2，6- 二氯苯胺經(jīng)縮合，N-?；?，環(huán)合，水解而得產(chǎn)物。

6)、用鹵代苯與2，6- 二氯苯胺直接縮合得到N-苯基-2，6- 二氯苯胺，再經(jīng)N-氯乙?；?、Fridle-Crafts分子內(nèi)環(huán)化、水解而得產(chǎn)物。參考文獻(xiàn):[I]魏文瓏，溫艷珍，杜翠紅，等.雙氯滅痛合成新工藝的研究.太原理工大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，35 (6):710-716 ； [2]吳培云，張振遠(yuǎn).應(yīng)用Chapman重排制備N-苯基-2，6-二氯苯胺.合肥工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2000，23 (3) =447-449 ； [3]傅建龍，王克柔，曾漢維.雙氯芬酸鈉合成研究.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，26(3):97-98 ； [4]傅建龍，楊清國(guó)，梁潔紅.雙氯芬酸鈉合成工藝改進(jìn).中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31 (7) =296-297 ；王爾華.雙氯滅痛合成工藝評(píng)述.藥學(xué)進(jìn)展，1989，13 (3):20-24: [6]唐薰，李筱芳，王家坡，等.制備雙氯滅痛的新工藝研究.湖南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2000，27 (3):29-33。上述合成路線中，存在步驟多、操作復(fù)雜、原料昂貴、收率低等缺點(diǎn)，有些合成路線中還用到有毒原料等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種試劑易得、價(jià)格便宜、操作簡(jiǎn)單、條件溫和的合成雙氯滅痛⑴的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下:一種雙氯滅痛的制備方法，包括如下步驟:將氯化試劑與N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)反應(yīng)得到N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III);將N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)與一定量的Lewis酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到1-(2，6-二氯苯基)-2-二氫吲哚酮(II);最后1-(2，6-二氯苯基)-2-二氫吲哚酮(II)在氫氧化鈉溶液中發(fā)生水解反應(yīng)得到雙氯滅痛(I)。反應(yīng)式為:
權(quán)利要求
1.一種雙氯滅痛的制備方法，其特征包括如下步驟:將氯化試劑與N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)反應(yīng)得到N-氯-N-(2,6-二氯苯基)苯乙酰胺(III);將1^_氯-N_(2,6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)與一定量的Lewis酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到1-(2，6-二氯苯基)-2-二氫吲哚酮(II);最后1-(2，6_ 二氯苯基)-2-二氫吲哚酮(II)在氫氧化鈉溶液中發(fā)生水解反應(yīng)得到雙氯滅痛(I);反應(yīng)式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述有機(jī)溶劑為:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈 、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)；氯化試劑為:NaOCl、t-BuOCl、NaOCl/HAc、NaOCl/HAc/t-BuOH、Ca (OCl) 2/HAc、Ca (OCl) 2/Al203 (wet)、TCCA.0xone / /NaCl/H20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述氯化試劑為:NaOCl、t-BuOCl、NaOCl/HAc, NaOCl/HAc/t-BuOH、Ca (OCl) 2/HAc、Ca (OCl) 2/Al203 (wet)、TCCA、Oxone /NaCl/H20。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述有機(jī)溶劑為L(zhǎng)ewis酸為:無(wú)水三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化鈦、氯化鋅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述Lewis酸催化劑與所用N-氯N-(取代芳基)取代苯基乙酰胺(II)的摩爾比:0.3-1: I。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述溫度為:0°C-回流溫度。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雙氯滅痛的制備方法，其特征包括如下步驟將氯化試劑與N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(IV)反應(yīng)得到N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)；將N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III)與一定量的Lewis酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到1-(2，6-二氯苯基)-2-二氫吲哚酮(II)；最后1-(2，6-二氯苯基)-2-二氫吲哚酮(II)在氫氧化鈉溶液中發(fā)生水解反應(yīng)得到雙氯滅痛(I)。本發(fā)明提供的方法操作簡(jiǎn)單、試劑易得、價(jià)格便宜、條件溫和等特點(diǎn)，為雙氯滅痛的合成提供了一種新的工藝路線。
文檔編號(hào)C07C229/42GK103145574SQ20131011168
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月2日
發(fā)明者田興濤, 任麗君, 向玉聯(lián), 樊啟平, 黃志平, 陳虹, 周蕾 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍防化學(xué)院