一種6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的制備方法，是通過以下的步驟實現的：(1)將摩爾比為6-溴代-4-碘-喹啉∶CuI∶PdCl2(PPh3)2＝10∶1∶1進行混合并加入三乙胺與DMF的混合溶劑中，向上述混合液中逐滴加入乙炔硅烷，在室溫下攪拌過夜，進行后處理后得到粗產品粉末；(2)將粗產品粉末溶解，并向溶解后的粗產品中加入1N的KOH，在冰水中冷卻，進行后處理后得到精產品6-溴代-4-乙炔基喹啉；(3)將摩爾比為6-溴代-4-乙炔基喹啉∶1，2，4，5-四氮嗪＝1∶(1.0-1.2)進行混合并加入1，4-二氧六環(huán)溶劑中回流，冷卻，后處理得6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉。
【專利說明】-種6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種6-溴代-4-(4-批嗪基）喹啉的制備方法，屬于化學有機中間體 合成【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉是一種抗癌藥物的重要中間體。如GSK2126458,是 PI3K抑制劑類新型抗癌藥物，其中6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉就是其重要的中間體。目 前6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的合成方法的原料中使用了有機錫化合物作為催化劑，該 催化劑價格高，并且具有毒性，損害中樞神經，目前國家已經嚴格控制藥物中有機錫化合物 的含量。
[0003] 另外，有機錫化合物對該反應的催化程度并不高，產率極低，成本高，步驟繁瑣，并 且對操作人員也有安全隱患。


【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明提供一種6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉，原料無毒，成本低，同時提高了產 率，選擇了兩步合成路線，適合大規(guī)模工業(yè)生產。
[0005] 本發(fā)明是通過以下的技術方案實現的：
[0006] -種6-溴代-4- (4-吡嗪基）喹啉的制備方法，是通過以下的步驟實現的：
[0007] (1)將摩爾比為 6-溴代-4-碘-喹啉：Cul : PdCl2(PPh3)2 = 10 : 1 : 1 的原 料進行混合并加入三乙胺與DMF的混合溶劑中，抽真空，在氮氣的保護下在冰水中冷卻；向 上述混合液中逐滴加入乙炔硅烷，在室溫下攪拌過夜，進行后處理后得到粗產品粉末；
[0008] (2)將粗廣品粉末在甲醇溶液中溶解，并向溶解后的粗廣品中加入1N的Κ0Η，在冰 水中冷卻，進行后處理后得到精產品6-溴代-4-乙炔基喹啉；
[0009] (3)將摩爾比為6-溴代-4-乙炔基喹啉：1，2,4, 5-四氮嗪=1 : (1. 0-1. 2)的 原料進行混合并加入1，4_二氧六環(huán)溶劑中進行回流，在氮氣的保護下進行過夜回流，回流 結束后用冰水冷卻至室溫，在真空條件下收集產品，干燥得6-溴代-4- (4-吡嗪基）喹啉。
[0010] 所述步驟⑴中三乙胺與DMF的體積比為1 : 1。
[0011] 所述步驟（1)中得到粗產品的粉末的后處理過程為：攪拌過夜后的混合液用水進 行稀釋，用乙醚溶液萃取三次，收集有機層并合并，合并后的溶液依次用氯化銨和鹽水進行 洗滌，加入硫酸鈉進行濃縮，收集濃縮產品進行烘干。
[0012] 所述步驟（2)中精產品的后處理過程為：在室溫條件下攪拌4h，加入1N的鹽酸 溶液后在真空條件下分離甲醇，分離后的溶液加入碳酸鉀溶液并用DCM萃取三次，合并DCM 層，用鹽水進行洗滌，加入硫酸鈉進行濃縮，收集濃縮產品進行烘干。
[0013] 本發(fā)明的有益效果為：
[0014] 1.選用有機硅化合物代替原有的有機錫化合物，降低原理的毒性，降低原料的成 本；
[0015] 2.將原有繁瑣的合成路線減少為兩步合成，操作簡單，條件溫和，無安全隱患，適 合大規(guī)模生產。

【專利附圖】

【附圖說明】 圖1是6-溴代-4-乙炔基喹啉的?ΝΙ?示意圖 圖2是6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的?ΝΙ?示意圖

【具體實施方式】
[0016] 以下結合實施例，對本發(fā)明做進一步說明。
[0017] 本發(fā)明按照如下的路線合成6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉：
[0018]

【權利要求】
1. 一種6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制備方法，其特征在于是通過以下的步驟實現 的： ⑴將摩爾比為6-溴代-4-碘-喹啉：Cul : PdCl2(PPh3)2=10 : 1 : 1的原料進 行混合并加入三乙胺與DMF的混合溶劑中，抽真空，在氮氣的保護下在冰水中冷卻；向上述 混合液中逐滴加入乙炔硅烷，在室溫下攪拌過夜，進行后處理后得到粗產品粉末； (2) 將粗廣品粉末在甲醇溶液中溶解，并向溶解后的粗廣品中加入1N的KOH，在冰水中 冷卻，進行后處理后得到精產品6-溴代-4-乙炔基喹啉； (3) 將摩爾比為6-溴代-4-乙炔基喹啉：1，2,4, 5-四氮嗪=1 : (1.0-1. 2)的原料 進行混合并加入1，4_二氧六環(huán)溶劑中進行回流，在氮氣的保護下進行過夜回流，回流結束 后用冰水冷卻至室溫，在真空條件下收集產品，干燥得6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉。
2. 如權利要求1所述的一種6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制備方法，其特征在于所 述步驟（1)中三乙胺與DMF的體積比為1 : 1。
3. 如權利要求1所述的一種6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制備方法，其特征在于所 述步驟（1)中得到粗產品的粉末的后處理過程為：攪拌過夜后的混合液用水進行稀釋，用 乙醚溶液萃取三次，收集有機層并合并，合并后的溶液依次用氯化銨和鹽水進行洗滌，加入 硫酸鈉進行濃縮，收集濃縮產品進行烘干。
4. 如權利要求1所述的一種6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制備方法，其特征在于所 述步驟（2)中精產品的后處理過程為：在室溫條件下攪拌4h，加入1N的鹽酸溶液后在真空 條件下分離甲醇，分離后的溶液加入碳酸鉀溶液并用DCM萃取三次，合并DCM層，用鹽水進 行洗滌，加入硫酸鈉進行濃縮，收集濃縮產品進行烘干。
【文檔編號】C07D401/04GK104098542SQ201310123540
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月11日 優(yōu)先權日:2013年4月11日
【發(fā)明者】張永亮, 金威, 劉錦輪, 張衛(wèi)儀, 孫應, 汪建兵 申請人:蘇州朗信醫(yī)藥科技有限公司