一種醋酸去氫表雄酮的制備方法
【專利摘要】一種醋酸去氫表雄酮的制備方法，涉及一種甾體激素藥類醫(yī)藥中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】。以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，采用甲苯與乙醇的混合溶劑作為反應(yīng)溶媒，經(jīng)肟化反應(yīng)，冷卻結(jié)晶、離心、水洗干燥，得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟；再經(jīng)重排水解反應(yīng)、水洗沖餾、離心、干燥得醋酸去氫表雄酮粗品；粗品經(jīng)脫色精制，過濾，濃縮結(jié)晶、干燥即得醋酸去氫表雄酮精品。本發(fā)明大幅提高了醋酸妊娠雙烯醇酮及其肟化物在反應(yīng)液中的溶解度，使反應(yīng)更加完全徹底；甲苯中的甲基在人體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成為羧基，從而使甲苯變成苯甲酸排出體外，故無毒性。
【專利說明】一種醋酸去氫表雄酮的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種留體激素藥類醫(yī)藥中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體屬于一種醋酸去 氫表雄酮的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸去氫表雄酮，化學(xué)名稱3- β -羥基-去氧雄留-5-烯-17-酮-3-醋酸酯，中文 別名也叫重排物、去氫表雄酮醋酸酯，是合成各種激素、計(jì)劃生育用品等留體激素類藥物的 重要中間體。目前，傳統(tǒng)的醋酸去氫表雄酮的制備方法是：以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，以 乙醇為溶媒，用鹽酸羥胺進(jìn)行肟化反應(yīng)、冷卻結(jié)晶、離心甩干、水洗、干燥，得到醋酸妊娠雙 烯醇酮肟；再以純苯為溶媒，用三氯氧磷進(jìn)行重排反應(yīng)，接著用鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)，水洗、沖 餾、離心甩干，烘干得醋酸去氫表雄酮粗品；再用甲醇與活性炭進(jìn)行精制，過濾、濃縮、冷卻 結(jié)晶、離心甩干，烘干即得醋酸去氫表雄酮精品。該方法在肟化反應(yīng)時(shí)，采用乙醇作為溶劑， 由于醋酸妊娠雙烯醇酮與肟化反應(yīng)產(chǎn)物醋酸妊娠雙烯醇酮肟在乙醇中的溶解度均不大，在 整個(gè)過程中都沒有完全溶解，始終處于一種粘稠狀的半固體半液體狀態(tài)，導(dǎo)致反應(yīng)過程在 液相與固相之間進(jìn)行，從而使反應(yīng)不夠徹底，即使延長時(shí)間也無法保證反應(yīng)完全。
[0003] 申請?zhí)枮?01210245957. 3,公布號為CN102746356A的中國發(fā)明專利申請公布了 均相法生產(chǎn)醋酸去氫表雄酮的工藝方法，該方法采用甲醇與氯仿的混合溶劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)制備 方法中的乙醇作為肟化反應(yīng)溶媒，先將醋酸妊娠雙烯醇酮完全溶解在甲醇與氯仿的混合溶 劑中，再滴加鹽酸羥胺和吡啶進(jìn)行肟化反應(yīng)。醋酸妊娠雙烯醇酮及其肟化物極易溶于氯仿， 鹽酸羥胺易溶于甲醇中，使整個(gè)肟化反應(yīng)始終處在清澈透明的均一液相中進(jìn)行的，從而使 反應(yīng)更加完全徹底。但氯仿存在毒性和致癌性。
[0004] 而且，傳統(tǒng)制備方法中從原料醋酸妊娠雙烯醇酮生產(chǎn)醋酸去氫表雄酮的水洗沖餾 環(huán)節(jié)，采用反應(yīng)釜夾套加熱蒸餾，熱傳導(dǎo)面小，沖餾效率低，產(chǎn)品質(zhì)量收率大多在74-78%，產(chǎn) 品收率從未超過81%，且產(chǎn)品中主雜質(zhì)含量偏高。如何提高醋酸去氫表雄酮的收率和產(chǎn)品質(zhì) 量，是相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)很關(guān)注的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對上面所述缺陷，提供一種肟化反應(yīng)過程徹底，產(chǎn)品質(zhì)量收率 達(dá)到83-85%且產(chǎn)品含量在99%以上的醋酸去氫表雄酮的制備方法。
[0006] -種醋酸去氫表雄酮的制備方法，以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，經(jīng)肟化反應(yīng)，冷卻 結(jié)晶、離心、水洗干燥，得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟；再經(jīng)重排水解反應(yīng)、水洗沖餾、離心、干燥 得醋酸去氫表雄酮粗品；粗品經(jīng)脫色精制，過濾，濃縮結(jié)晶、干燥即得醋酸去氫表雄酮精品； 其特征在于： 1)在肟化反應(yīng)步驟中，采用重量份比為甲苯：乙醇=2 : 1的混合溶劑作為反應(yīng)溶 媒； 2 )在水洗沖餾環(huán)節(jié)直接用蒸汽頂蒸沖餾的方法蒸餾溶劑。
[0007] 所述肟化反應(yīng)為先將醋酸妊娠雙烯醇酮完全溶解在甲苯與乙醇的混合溶劑中，再 分別加入鹽酸羥胺與吡啶，加熱回流3小時(shí)；降溫至5°C以下，離心，母液可回收套用，所得 固形物用溫水洗至無泡沫，烘干，即得醋酸妊娠雙烯醇酮肟；其含量> 99%，熔點(diǎn)為202°C- 204。。。
[0008] 所述肟化反應(yīng)中各原料的重量份比為醋酸妊娠雙烯醇酮：甲苯與乙醇的混合溶 齊[J :吡啶：鹽酸羥胺=1:3:0. 4:0. 21。
[0009] 所述重排水解反應(yīng)為先將重排反應(yīng)罐烘干，然后將苯抽至反應(yīng)罐內(nèi)，投入醋酸妊 娠雙烯醇酮肟，再抽入苯，攪拌加熱回流至反應(yīng)液完全溶解，降溫到l〇°C時(shí)，加入吡啶，待反 應(yīng)液溫度降至6°C時(shí)，開始滴加質(zhì)量比為1:1的三氯氧磷和甲苯的混合溶液，緩慢滴加，控 制滴加速度，先慢后快，滴加時(shí)反應(yīng)液溫度控制在4-8°C，滴加完畢，反應(yīng)液于9-12°C下第 一次保溫3小時(shí)； 保溫結(jié)束后，滴加質(zhì)量比為1:1. 3的鹽酸和水的混合溶液，滴加時(shí)反應(yīng)液溫度控制在 15-25°C，滴加完畢，反應(yīng)液于15-25°C下第二次保溫1. 5-2小時(shí)。保溫完后，靜置40分鐘，然 后分去下層酸水層，剩下的上層溶液中加0. 3倍量30-35°C的鹽水，靜置20分鐘，進(jìn)行第二 次分水，分去下層水層，再靜置30分鐘，進(jìn)行第三次分水，最后得到上層重排水解反應(yīng)液。 [0010] 所述重排水解反應(yīng)中各原料的重量份比為醋酸妊娠雙烯醇酮肟：苯：吡啶：三氯 氧磷和甲苯的混合溶液：鹽酸和水的混合溶液=1:6. 5:0. 4:1:3. 5。
[0011] 所述頂蒸沖餾為把所得到的重排反應(yīng)液抽至沖餾罐內(nèi)，進(jìn)行常壓沖餾，一直沖餾 至反應(yīng)液中無苯混合溶劑時(shí)止，開始時(shí)蒸汽閥門不要開得太大，以免沖料，蒸餾完后冷卻放 料、離心甩干、用自來水澆洗至中性，然后送入烘箱中烘干至水份在〇. 5%以下，得醋酸去氫 表雄酮粗品約142kg，含量約為97. 5%，熔點(diǎn)為160°C _165°C左右，收率大約88%。
[0012] 所述精制工藝為將烘干得醋酸去氫表雄酮粗品，投入精制罐中，加入粗品8倍重 量的甲醇與〇. 10倍重量的活性炭，加熱，攪拌使其溶解，回流0.5小時(shí)，過濾、濃縮，將其降 溫至5°C左右，放入離心機(jī)中甩干，用少量甲醇洗滌至白色，送入烘箱中烘干至水份在0.5% 以下，得醋酸去氫表雄酮精品約134kg，收率大約為91%，含量約為99. 5%，熔點(diǎn)在168°C以 上。
[0013] 本發(fā)明的有益效果是： 1、在肟化反應(yīng)步驟中，用甲苯和乙醇的混合溶劑代替乙醇作為肟化反應(yīng)溶媒，大幅提 高了醋酸妊娠雙烯醇酮及其肟化物在反應(yīng)液中的溶解度，因?yàn)榇姿崛焉镫p烯醇酮易溶于甲 苯，整個(gè)肟化反應(yīng)始終處在液相-固相中進(jìn)行，從而使反應(yīng)更加完全徹底；甲苯中的甲基在 人體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成為羧基，從而使甲苯變成苯甲酸排出體外，故無毒性。由于甲苯的沸點(diǎn) 較高，不易蒸餾出來，但甲苯和乙醇及水形成共沸，共沸點(diǎn)適合反應(yīng)溫度；大幅度減少了反 應(yīng)時(shí)間，從原來的5小時(shí)減為2. 5-3小時(shí)，因?yàn)榉磻?yīng)是在液相-液相下進(jìn)行,反應(yīng)液得到充 分接觸，反應(yīng)過程明顯加快，反應(yīng)時(shí)間大幅度縮短；通過溶劑改良，投料比也獲得改進(jìn)，顯著 減少了溶媒及其他輔料的用量，增加了單位容積反應(yīng)釜的投料量，提高了生產(chǎn)效率，降低了 生產(chǎn)成本，由于反應(yīng)液在混合溶劑中的溶解度極大增強(qiáng)，所需的溶媒的數(shù)量明顯減少，用量 由原來的5倍減少為3倍，1000L反應(yīng)釜中醋酸妊娠雙烯醇酮投料量由原來的60KG增加至 160KG，產(chǎn)量由原來的約56KG提高至約163KG。
[0014] 2、改進(jìn)沖餾方式后，沖餾時(shí)間由原來的5小時(shí)減少為3小時(shí)，蒸汽從底部直沖比反 應(yīng)釜夾套加熱降低蒸汽用量，大幅降低能耗。從底部直沖可不用攪拌，每料可省電20度以 上；產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高，其主要質(zhì)量指標(biāo)產(chǎn)品含量由原來的99. 0%左右提高至99. 5%以上， 熔點(diǎn)由原來的163-167°C提高到167-173°C。

【具體實(shí)施方式】
[0015] 1J虧化反應(yīng)。
[0016] (1)所用原料規(guī)格、配比。
[0017] 醋酸妊娠雙烯醇酮：甲苯+乙醇：批陡：鹽酸輕胺=1:3:0. 4:0. 213,其中醋酸妊 娠雙烯醇酮160kg，甲苯+乙醇320kg+160kg，批陡64kg，鹽酸輕胺34kg。
[0018] (2)工藝操作。
[0019] 先在1000L肟化罐中投入鹽酸羥胺與吡啶，然后抽入甲苯與乙醇的混合溶劑，攪 拌加熱至反應(yīng)液完全溶解，加入醋酸妊娠雙烯醇酮，加熱回流3小時(shí)，冷卻結(jié)晶，放入離 心機(jī)匯中進(jìn)行離心甩干，回收母液下一次套用，用溫水沖洗反應(yīng)液至無泡沫，離心甩干， 烘干至水份在0. 2%以下，即得醋酸妊娠雙烯醇酮肟(肟化物）163kg，含量為99%，溶點(diǎn)為 202-204°C，收率大約102% (對醋酸妊娠雙烯醇酮重量比）。
[0020] 2、重排水解反應(yīng)。
[0021] (1)原料規(guī)格、配比。
[0022] 醋酸妊娠雙烯醇酮月虧：苯：批陡：三氯氧磷+甲苯：鹽酸+水=1:6. 5:0. 4:1:3. 5， 其中醋酸妊娠雙烯醇酮廂163kg，苯1060kg，批陡64kg，三氯氧磷+甲苯80kg+80kg，鹽酸+ 水 245kg+325kg。
[0023] (2)工藝操作。
[0024] 先將2000L重排反應(yīng)罐烘干，然后將苯抽至反應(yīng)罐內(nèi)，投入醋酸妊娠雙烯醇酮肟， 再抽入苯，攪拌加熱回流至反應(yīng)液完全溶解，降溫到1(TC時(shí)，加入吡啶，待反應(yīng)液溫度降至 6°C時(shí)，開始滴加已配制好的三氯氧磷和甲苯的混合溶液(按1:1質(zhì)量比)，緩慢滴加，控制滴 加速度，先慢后快，滴加時(shí)反應(yīng)液溫度控制在4-8°C，滴加完畢，反應(yīng)液于9-12°C下第一次 保溫3小時(shí)。
[0025] 保溫結(jié)束后，滴加已配制好的鹽酸和水的混合溶液，滴加時(shí)反應(yīng)液溫度控制在 15-25°C，滴加完畢，反應(yīng)液于15-25°C下第二次保溫1. 5-2小時(shí)。保溫完后，靜置40分鐘，然 后分去下層酸水層，剩下的上層溶液中加0. 3倍量30-35°C的鹽水，靜置20分鐘，進(jìn)行第二 次分水，分去下層水層，再靜置30分鐘，進(jìn)行第三次分水，最后得到上層重排水解反應(yīng)液。
[0026] 3、頂頂蒸汽沖餾工序。
[0027] 把所得到的重排反應(yīng)液抽至沖餾罐內(nèi)，進(jìn)行常壓沖餾，一直沖餾至反應(yīng)液中無苯 混合溶劑時(shí)止，開始時(shí)蒸汽閥門不要開得太大，以免沖料，蒸餾完后冷卻放料、離心甩干、用 自來水澆洗至中性，然后送入烘箱中烘干至水份在〇. 5%以下，得醋酸去氫表雄酮(重排物） 粗品約142kg，含量約為97. 5%，熔點(diǎn)為160°C _165°C左右，收率大約88% (對醋酸妊娠雙烯 醇酮重量比）。
[0028] 4、精制工序。
[0029] 將烘干得醋酸去氫表雄酮粗品，投入精制罐中，加入粗品8倍重量的甲醇與0. 10 倍重量的活性炭，加熱，攪拌使其溶解，回流〇. 5小時(shí)，過濾、濃縮，將其降溫至5°C左右，放
【權(quán)利要求】
1. 一種醋酸去氫表雄酮的制備方法，以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，經(jīng)肟化反應(yīng)，冷卻 結(jié)晶、離心、水洗干燥，得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟；再經(jīng)重排水解反應(yīng)、水洗沖餾、離心、干燥 得醋酸去氫表雄酮粗品；粗品經(jīng)脫色精制，過濾，濃縮結(jié)晶、干燥即得醋酸去氫表雄酮精品； 其特征在于： 1) 在肟化反應(yīng)步驟中，采用重量份比為甲苯：乙醇=2 : 1的混合溶劑作為反應(yīng)溶 媒； 2) 在水洗沖餾環(huán)節(jié)直接用蒸汽頂蒸沖餾的方法蒸餾溶劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸去氫表雄酮的制備方法，其特征在于：所述肟化反 應(yīng)為先將醋酸妊娠雙烯醇酮完全溶解在甲苯與乙醇的混合溶劑中，再分別加入鹽酸羥胺與 吡啶，加熱回流3小時(shí)；降溫至5°C以下，離心，母液可回收套用，所得固形物用溫水洗至無 泡沫，烘干，即得醋酸妊娠雙烯醇酮肟；其含量> 99%，熔點(diǎn)為202°C-204°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種醋酸去氫表雄酮的制備方法，其特征在于：所述肟化反 應(yīng)中各原料的重量份比為醋酸妊娠雙烯醇酮：甲苯與乙醇的混合溶劑：吡啶：鹽酸羥胺 =1:3:0. 4:0. 21。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸去氫表雄酮的制備方法，其特征在于：所述重排水 解反應(yīng)為先將重排反應(yīng)罐烘干，然后將苯抽至反應(yīng)罐內(nèi)，投入醋酸妊娠雙烯醇酮肟，再抽入 苯，攪拌加熱回流至反應(yīng)液完全溶解，降溫到l〇°C時(shí)，加入吡啶，待反應(yīng)液溫度降至6°C時(shí)， 開始滴加質(zhì)量比為1:1的三氯氧磷和甲苯的混合溶液，緩慢滴加，控制滴加速度，先慢后 快，滴加時(shí)反應(yīng)液溫度控制在4-8°C，滴加完畢，反應(yīng)液于9-12°C下第一次保溫3小時(shí)； 保溫結(jié)束后，滴加質(zhì)量比為1:1. 3的鹽酸和水的混合溶液，滴加時(shí)反應(yīng)液溫度控制在 15-25°C，滴加完畢，反應(yīng)液于15-25°C下第二次保溫1. 5-2小時(shí)；保溫完后，靜置40分鐘， 然后分去下層酸水層，剩下的上層溶液中加0. 3倍量30-35°C的鹽水，靜置20分鐘，進(jìn)行 第二次分水，分去下層水層，再靜置30分鐘，進(jìn)行第三次分水，最后得到上層重排水解反應(yīng) 液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種醋酸去氫表雄酮的制備方法，其特征在于：所述重排水 解反應(yīng)中各原料的重量份比為醋酸妊娠雙烯醇酮肟：苯：吡啶：三氯氧磷和甲苯的混合溶 液：鹽酸和水的混合溶液=1:6. 5:0.4:1:3. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸去氫表雄酮的制備方法，其特征在于：所述頂蒸沖 餾為把所得到的重排反應(yīng)液抽至沖餾罐內(nèi)，進(jìn)行常壓沖餾，一直沖餾至反應(yīng)液中無苯混合 溶劑時(shí)止，開始時(shí)蒸汽閥門不要開得太大，以免沖料，蒸餾完后冷卻放料、離心甩干、用自來 水澆洗至中性，然后送入烘箱中烘干至水份在0. 5%以下，得醋酸去氫表雄酮粗品約142kg， 含量約為97. 5%，熔點(diǎn)為160°C _165°C左右，收率大約88%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醋酸去氫表雄酮的制備方法，其特征在于：所述精制工 藝為將烘干得醋酸去氫表雄酮粗品，投入精制罐中，加入粗品8倍重量的甲醇與0. 10倍重 量的活性炭，加熱，攪拌使其溶解，回流0.5小時(shí)，過濾、濃縮，將其降溫至5°C左右，放入離 心機(jī)中甩干，用少量甲醇洗滌至白色，送入烘箱中烘干至水份在0.5%以下，得醋酸去氫表 雄酮精品約134kg，收率大約為91%，含量約為99. 5%，熔點(diǎn)在168°C以上。
【文檔編號】C07J1/00GK104098638SQ201310123922
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月11日
【發(fā)明者】王日進(jìn), 成潤澤 申請人:江西晨陽藥業(yè)有限公司