專利名稱：(2r,3r)-2-[(1r)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉鹽的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿瑞匹坦中間體(2R, 3R)-2[(lR)-l-[3, 5- (三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉或其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
阿瑞匹坦(Aprepitant)是由默克公司開發(fā)上市的一種NKl受體拮抗劑,2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)以口服膠囊劑在美國(guó)上市，用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，亦可與其它止吐藥聯(lián)用來預(yù)防化療藥引起的惡心嘔吐。W09516679中首次公開了化合物阿瑞匹坦，化學(xué)名為5- [ [ (2R, 3S) -2- [ (IR) -1- [3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮基，結(jié)構(gòu)如式I所示。
權(quán)利要求
1.(2R，3R) _2_[ (IR) _1_[3，5-雙(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉鹽的制法，其特征在于，包括如下步驟:將式(13)所示的化合物或其鹽與中性或酸性溶劑混合后，通過自身結(jié)晶拆分，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(II )化合物的鹽；反應(yīng)通式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸為鹽酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸或酒石酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步驟:將式(13)化合物或其鹽與中性溶劑或酸性溶劑的混合液，通過自身結(jié)晶拆分，然后收集式(II )化合物的鹽； 當(dāng)以(13)所示的化合物為原料時(shí)，采用酸性溶劑；當(dāng)以(13)所示的化合物的鹽為原料時(shí)，采用中性溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸性溶劑選自含有鹽酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸或酒石酸的水或有機(jī)溶劑；其中，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸異丙酯、正己烷或環(huán)己烷中的一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述中性溶劑選用水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸異丙酯、正己烷或環(huán)己烷中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述酸性溶劑中，酸的濃度為I 5mol/L0
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，酸性溶劑或中性溶劑的重量用量為式(13)的化合物或其鹽的重量的1-15倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，酸性溶劑或中性溶劑的重量用量為式(13)的化合物或其鹽的重量的1-15倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，自身結(jié)晶拆分的溫度為0-90°C，時(shí)間為I 20小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉鹽的制法，包括如下步驟將式(13)所示的化合物或其鹽與中性或酸性溶劑混合后，通過自身結(jié)晶，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(Ⅱ)化合物的鹽；本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，條件溫和，不使用昂貴試劑和拆分劑，生產(chǎn)成本低。本發(fā)明具有較大的積極進(jìn)步效果和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)通式如下，
文檔編號(hào)C07D265/32GK103193725SQ201310127710
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者李建其, 倪峰, 蘇溫柔, 張瑾, 史香齡 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院