專利名稱：一組替諾福韋酯化合物、制備方法及其在抗病毒方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及一組類核苷化合物，尤其涉及一組具有抑制Hiv-1病毒復(fù)制活性的替諾福韋酯化合物、制備方法及其在抗病毒方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
:人類在病毒感染性疾病的治療中，病毒耐藥性問題日益突出。與環(huán)狀核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑相比，非環(huán)核苷化合物阿德福韋和替諾福韋在防止病毒耐藥性問題上具有明顯優(yōu)勢，其對(duì)耐環(huán)狀核苷類藥物的病毒株有效，本身耐藥發(fā)生率低，且毒性相對(duì)較小，可用于治療同時(shí)感染HIV-1和HBV的患者。但是，由于磷酸酯基帶負(fù)電荷，極性太強(qiáng)，生物膜透過性差，導(dǎo)致生物利用度很低，使其不能成為藥物應(yīng)用于臨床。其雙酯性前藥替諾福韋雙異丙酰氧基甲酯富馬酸鹽(TDF)) K商品名:韋瑞德(Viread)，其IC5tl為1.6μΜ3改善了藥物的生物利用度，于2001年被FDA批準(zhǔn)上市，是迄今為止抗病毒活性較強(qiáng)、腎毒性又較低的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類AIDS治療藥物。作為前藥，本身沒有抗病毒活性，進(jìn)入體內(nèi)后必須游離出原藥后才能發(fā)揮療效，而部分藥物在吸收進(jìn)入血液前即被水解；另外，釋放出的原藥阿德福韋和替諾福韋同樣由于膜透過性差的問題，迅速被排出體外而難以在感染部分保持足夠的濃度，致使其人體生物利用度只有28%左右。因此，對(duì)阿德福韋和替諾福韋進(jìn)行進(jìn)一步的研究和改造具有重要價(jià)值。一份專利申請W02012/041015A1中，其發(fā)明人論述道:“專利(CN1810816)在替諾福韋分子中磷酸基的一個(gè)羥基上引入脂溶性長鏈烷氧乙基長鏈，使分子結(jié)構(gòu)中磷酸基團(tuán)的一個(gè)羥基被酯化、一個(gè)仍處于游離狀態(tài)，得到阿德福韋和替諾福韋的磷酸長鏈烷氧乙/丙基單酯衍生物。該化合物在引入長鏈烷氧乙/丙基后，不僅改善了化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，而且磷酸基中另一個(gè)游離羥基仍可以被磷酸化、參與病毒復(fù)制過程，發(fā)揮抗病毒效果，因而保留了替諾福韋的抗病毒活性。即脂溶性長鏈的引入既改善了化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)又保留了抗病毒活性?！睂＠鸆N1810816中的發(fā)明化合物的通式結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.具有式I的替諾福韋酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的替諾福韋酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R3是氫或Ch2烷基，R4是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸的氨基酸側(cè)鏈。
3.如權(quán)利要求2所述的替諾福韋酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R3是氫、乙基、異丁基、新戊基、正丁基、環(huán)己基、甲基、正丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、3-甲基己基、正己基、2，2- 二甲基戊基、2，3- 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基或正十二烷基，R4是丙氨酸側(cè)鏈。
4.如權(quán)利要求3所述的替諾福韋酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中m=0-4，n=10-20 ;R3為乙基、異丁基、新戊基、正丁基或環(huán)己基；或其藥學(xué)上可接受的鹽為Acid是硫酸、鹽酸或富馬酸時(shí)所成的鹽。
5.如權(quán)利要求3所述的替諾福韋酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中m=l,n=14, R3為乙基、異丁基、新戊基、正丁基、環(huán)己基、甲基、正丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、3-甲基己基、正己基、2，2- 二甲基戊基、2，3- 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基或正十二烷基，具體化合物為下列結(jié)構(gòu)式所示:
6.如權(quán)利要求4所述的替諾福韋酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中m=0-4, n=12-16 ;R3為乙基、異丁基、新戊基、正丁基或環(huán)己基；其藥學(xué)上可接受的鹽為Acid是硫酸、鹽酸或富馬酸時(shí)所成的鹽。
7.一種制備權(quán)利要求1至6所述的替諾福韋酯化合物其及藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其特征在于，所述方法的合成路線如下:
8.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的替諾福韋酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的替諾福韋酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療病毒疾病藥 物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，其中病毒疾病為HIV或HBV感染或HIV與HBV同時(shí)感染。
全文摘要
本發(fā)明公開了一組具有抑制HIV-1/HBV病毒復(fù)制活性的替諾福韋酯化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法及其藥物用途。該組化合物具有通式I，其中X=H，Y=H；R1=-CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3,m=0-4,n=10-20；R2，R3，R4分別為……，還公開了含有該組化合物的藥物組合物。實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明化合物之一具有的抑制HIV-1病毒復(fù)制的活性是陽性對(duì)照藥齊多夫定(AZT)的20倍、是目前治療艾滋病最好的藥物TDF的1000倍、約是處于臨床階段CMX157的9倍，且脂溶性又約是CMX157的2倍的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)還證明本發(fā)明化合物還具有抑制HBV病毒復(fù)制的活性，可用于治療艾滋病藥物或乙型肝炎藥物的開發(fā)。
文檔編號(hào)C07F9/6561GK103224530SQ201310134160
公開日2013年7月31日 申請日期2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月13日
發(fā)明者游國戰(zhàn), 劉洪海, 楊松峰 申請人:洛陽聚慧投資股份有限公司