專利名稱：一種右美沙芬原料藥的精制工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)咳類藥物右美沙芬原料藥精制工藝。
背景技術：
右美沙芬又名右甲嗎喃(商品名美沙芬)，為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構體，通過抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)咳作用。其鎮(zhèn)咳強度與可待因相等或略強，耐藥性及成癮性均較低，是一種適合長期服用或高劑量使用的藥物。世界各國藥典均已收載，是我國臨床急需填補的重要品種之一。目前對右美沙芬合成工藝一直在研究中，主要制約的因素是其收率一直處于較低水平。究其原因是在右美沙芬合成中，所產生的左旋體和有關物質去除困難，使得合成過程中必須考慮精制過程的要求，選擇起始物料和溶媒方面受到制約，影響到了右美沙芬的合成工藝的簡化，
發(fā)明專利201110108711.7，是關于一種鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)的制備工藝方法，該方法較大程度上降低了成本、操作方便、適合工業(yè)化生產，但是產品收率才55 69%。其它有關右美沙芬原料藥的合成工藝和精制技術基本處于待改進的階段。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種右美沙芬原料藥精制工藝，以解決右美沙芬原料藥中雜質高的問題，獲得的右美沙芬收率高，純度好。
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本發(fā)明是這樣實現的；
一種右美沙芬原料藥的精制工藝，包括如下步驟:
1)粗品溶于庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌條件下緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液升溫至100°C，保溫攪拌，冷卻降溫，加入30%的乙酸調節(jié)pH至酸性；
2)殘留液加入活性炭脫色，過濾；
3)濾液滴加氫氧化鈉調節(jié)pH=9，當析出油狀物，攪拌過濾，水洗析出物，干燥；
4)加入適量95%的乙醇溶解，重結晶，抽濾，干燥得精品。本發(fā)明所述的精制方法中庚烷與20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液體積比為5:
0.5 1.5，優(yōu)選5:1。此外，保溫攪拌的時間為1.5 3h，冷卻降溫的溫度為70 75°C，本發(fā)明的精制方法成本較低，適合工業(yè)化生產、工藝簡單、含量高、收率大，比現有精制方法效果好。
具體實施例方式實施例1
將10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌下，緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液50ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季銨鹽溶液加完后，將溫度升至100°c，保溫攪拌1.5 h后，將反應液冷卻至70 75°C，并用30%的乙酸酸化至PH=I 2，然后將庚烷和反應生成的N，N—二甲基苯胺蒸出，殘留液加適量活性炭脫色后，過濾，濾液攪拌并滴加用NaOH溶液堿化至pH=9，析出油狀物，并逐漸固化,繼續(xù)攪拌45min，過濾，水洗，干燥后得到粉紅色的右美沙芬(右甲嗎喃)粗品，加入95%乙醇250ml重結晶，得晶體8.9g，收率為89%，其熔點為108.5 109.(TC，采用HPLC高效液相法，含量為99.8%，最大單一雜質為0.02%,總雜質為0.19%。實施例2
將10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌下，緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液50ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季銨鹽溶液加完后，將溫度升至100°C，保溫攪拌3 h后，將反應液冷卻至70 75°C，并用30%的乙酸酸化至PH=I 2，然后將庚烷和反應生成的N，N—二甲基苯胺蒸出，殘留液加適量活性炭脫色后，過濾，濾液攪拌并滴加用NaOH溶液堿化至pH=9，析出油狀物，并逐漸固化,繼續(xù)攪拌45min，過濾，水洗，干燥后得到粉紅色的右美沙芬(右甲嗎喃)粗品，加入95%乙醇250ml重結晶，得晶體8.5g，收率為85%，其熔點為107.5 108.5°C，采用HPLC高效液相法，含量為99.6%，最大單一雜質為0.04%,總雜質為0.21%。實施例3
將10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌下，緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液25ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季銨鹽溶液加完后，將溫度升至100°C，保溫攪拌1.5 h后，將反應液冷卻至70 75°C，并用30%的乙酸酸化至pH=l 2，然后將庚烷和反應生成的N，N—二甲基苯胺蒸出，殘留液加適量活性炭脫色后，過濾,濾液攪拌并滴加用NaOH溶液堿化至pH=9，析出油狀物，并逐漸固化,繼續(xù)攪拌45min，過濾，水洗，干燥后得到粉紅色的右美沙芬(右甲嗎喃)粗品，加入95%乙醇250ml重結晶，得晶體7.5g，收率為75%，其熔點為108.0 109.(TC，采用HPLC高效液相法，含量為99.4%，最大單一雜質為0.07%,總雜質為0.35%。
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實施例4
將10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌下，緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液75ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季銨鹽溶液加完后，將溫度升至100°C，保溫攪拌1.5 h后，將反應液冷卻至70 75°C，并用30%的乙酸酸化至pH=l 2，然后將庚烷和反應生成的N，N—二甲基苯胺蒸出，殘留液加適量活性炭脫色后，過濾,濾液攪拌并滴加用NaOH溶液堿化至pH=9，析出油狀物，并逐漸固化,繼續(xù)攪拌45min，過濾，水洗，干燥后得到粉紅色的右美沙芬(右甲嗎喃)粗品，加入95%乙醇250ml重結晶，得晶體8.5g，收率為85%，其熔點為107.5 109.(TC，采用HPLC高效液相法，含量為99.5%，最大單一雜質為0.06%,總雜質為0.29%。
權利要求
1.一種右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于包括如下步驟 1)粗品溶于庚烷中，加熱至85 95°C，在攪拌條件下緩緩加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液升溫至100°C，保溫攪拌，冷卻降溫，加入30%的乙酸調節(jié)pH至酸性； 2)殘留液加入活性炭脫色，過濾； 3)濾液滴加氫氧化鈉調節(jié)pH=9，析出油狀物，攪拌過濾，水洗析出物，干燥； 4)加入適量95%的乙醇溶解，重結晶，抽濾，干燥得精品。
2.根據權利要求I所述右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于，庚烷與20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液體積比為5 :0. 5 I. 5。
3.根據權利要求I所述右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于，保溫攪拌的時間為L 5 3h。
4.根據權利要求I所述右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于，冷卻降溫的溫度為70 75 。
5.根據權利要求2所述右美沙芬原料藥的精制工藝，其特征在于，庚烷與20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液體積比為5:1。
全文摘要
本發(fā)明提供一種右美沙芬精制工藝，是將粗品溶于庚烷中，加熱至一定溫度，加入20%三甲基苯基氫氧化銨甲醇溶液升溫，保溫攪拌，冷卻降溫，加入酸、堿調節(jié)pH值，攪拌過濾，水洗，干燥，加入適量乙醇溶解，重結晶，抽濾，干燥。該方法收率高，純度高，并且易于規(guī)模化生產。
文檔編號C07D221/28GK103254131SQ20131014148
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月23日 優(yōu)先權日2013年4月23日
發(fā)明者吳娟 申請人:蘇州谷力生物科技有限公司