2,6,7,8-四氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種2,6,7,8-四氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-乙胺的制備方法，包括如下步驟：（1）將式（III）化合物(E)-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈溶于有機(jī)溶劑中，加入Raney-Ni和硼氫化物反應(yīng)；（2）在步驟（1）的反應(yīng)產(chǎn)物中加入Pd/C，常壓加氫反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式I化合物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，只需常溫常壓，對(duì)反應(yīng)設(shè)備和人員無特殊要求；另外，本發(fā)明方法所得產(chǎn)品無現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的副產(chǎn)物，降低了產(chǎn)品純化難度并減少后處理操作步驟，產(chǎn)品收率得到提高。整個(gè)反應(yīng)操作安全、后處理簡(jiǎn)單、可控性好、產(chǎn)物純度和收率大幅提高，較之以前工藝更適合應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)如下所示：
【專利說明】2, 6, 7, 8-四氫-1 Η-茚并[5, 4-b]映喃-8-乙胺的制備方 法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及雷美替胺的中間體2, 6, 7, 8-四氫-1H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-乙胺的 制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷美替胺（Ramelteon)是一種選擇性褪黑激素受體激動(dòng)劑，與褪黑激素 Μ?\和MT2 受體有較高的親和力，對(duì)Μ?\和MT2受體呈特異性完全激動(dòng)作用，而不與MT3受體作用。雷 美替胺是第一個(gè)應(yīng)用于臨床治療失眠的褪黑激素受體激動(dòng)劑，主要用于治療難以入睡型失 眠癥，對(duì)慢性失眠和短期失眠也有確切療效。
[0003] 式（I)所示化合物為合成雷美替胺的重要中間體，專利W02008062468中報(bào)道了 一種雷美替胺的制備方法：以（E)-(l，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-亞基）乙 腈（111)為原料，經(jīng)1^11"-附加壓氫化制得伍)-(1，6,7,8-四氫-2!1-茚并[5,4-13]呋 喃-8-亞基）乙胺（IV)，IV經(jīng)鈀碳還原制得中間體2, 6, 7, 8-四氫-1H-茚并[5, 4-b]呋 喃-8-乙胺（I)，I再經(jīng)丙?；?、柱分離制得雷美替胺。如下式所示：
[0004]
【權(quán)利要求】
1. 2, 6, 7, 8-四氫-1H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-乙胺的制備方法，其特征在于，包括如下 步驟： (1) 將式（III)化合物（E)-(l，6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基）乙腈溶 于有機(jī)溶劑中，加入Raney-Ni和硼氫化物反應(yīng)； (2) 在步驟（1)的反應(yīng)產(chǎn)物中加入Pd/C，常壓加氫反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式I化 合物，反應(yīng)如下所示：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述硼氫化物選自硼氫化鉀或硼氫化鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，硼氫化物用量為反應(yīng)物摩爾數(shù)的0. 5-1. 5 倍； Raney-Ni用量為反應(yīng)物質(zhì)量的0. 1-0. 8倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Pd/C催化劑用量為反應(yīng)物質(zhì)量的 0· 05-0. 1 倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為的醇類溶劑、四 氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈，以及上述溶劑的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（1)的反應(yīng)溫度為 0-50°C，反應(yīng)時(shí)間為l_3h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（2)的反應(yīng)溫度為 0-50°C，反應(yīng)時(shí)間為2-7h。
【文檔編號(hào)】C07D307/77GK104119306SQ201310143042
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月24日
【發(fā)明者】李建其, 鄭永勇, 黃美花, 王靖宇, 邢龍軒, 杜振新, 盧秀蓮 申請(qǐng)人:辰欣藥業(yè)股份有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院