專利名稱：一種甲氯噻嗪重結(jié)晶的高純度種子循環(huán)注入方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)原料精制提純領(lǐng)域，具體涉及一種甲氯噻嗪重結(jié)晶的高純度種子循環(huán)注入方法，是利用高純度種子循環(huán)注入技術(shù)來(lái)進(jìn)行甲氯噻嗪重結(jié)晶的提純方法。
背景技術(shù)：
甲氯噻嗪是一種口服噻嗪類利尿劑，能有效地降低血壓，減少中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)及其它心血管疾病，是一種口服有效的利尿藥和降壓藥。甲氯噻嗪為白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭；本品在丙酮或0.lmol/L氫氧化鈉溶液中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水、0.1moI/L鹽酸溶液或三氯甲烷中不溶。藥用級(jí)甲氯噻嗪原料純度一般可達(dá)到90%以上，為了用藥更安全，更可靠，需要進(jìn)一步提高甲氯噻嗪的純度；目前，利用高純度甲氯噻嗪原料進(jìn)行重結(jié)晶提純的方法尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，但從其溶解性方面的特點(diǎn)，不難找出相應(yīng)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，作為藥用原料，即要滿足大生產(chǎn)的需要 ，又要滿足溶劑的殘留限度要求，這就為高純度甲氯噻嗪原料藥的提純生產(chǎn)提出了苛刻的要求。甲醇是藥物原料合成制備工藝中最常用的溶劑之一，而本發(fā)明所涉及的甲氯噻嗪原料藥在甲醇中的溶解度在加熱時(shí)具有較大的溶解能力，而在較低溫度時(shí)對(duì)甲氯噻嗪的溶解能力大大減小，甲氯噻嗪中又含有對(duì)甲醇極易溶解的雜質(zhì)，因此甲醇是甲氯噻嗪純化工藝過(guò)程中的首選溶劑，但是采用常規(guī)的方法對(duì)用甲醇對(duì)高純度甲氯噻嗪進(jìn)行重結(jié)晶，收率也較低，結(jié)晶收率一般在30%左右，如果需要二次重結(jié)晶，那么，總收率僅約10%左右，原料損失嚴(yán)重，溶劑損耗大，生產(chǎn)效率低下，因此，急需找到一種采用甲醇進(jìn)行高純度甲氯噻嗪重結(jié)晶提高純度和收率的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種甲氯噻嗪重結(jié)晶的高純度種子循環(huán)注入方法，解決甲氯噻嗪在結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶收率低，溶劑浪費(fèi)，生產(chǎn)效率低等問(wèn)題。本發(fā)明的另一目的在于提供一種甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶的方法，可使甲氯噻在甲醇中結(jié)晶收率比傳統(tǒng)結(jié)晶方法提高10-30%以上。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種甲氯噻嗪重結(jié)晶的高純度種子循環(huán)注入方法，包括以下步驟:
1)種子制備
甲氯噻嗪原料為純度90%以上的原料，將甲氯噻嗪原料加入重量比20-40倍的結(jié)晶溶齊U，置結(jié)晶容器內(nèi)，攪拌下加熱回流30分鐘，使全部溶解，趁熱過(guò)濾，濾液室溫靜置12小時(shí)以上，進(jìn)行重結(jié)晶及種子(母液)制備；將上述結(jié)晶過(guò)程中產(chǎn)生的已經(jīng)結(jié)晶的高純度甲氯噻嗪晶體濾出，同時(shí)提取出種子；
2)種子循環(huán)注入
將甲氯噻嗪原料及種子加入到結(jié)晶容器內(nèi)，補(bǔ)結(jié)晶溶劑至20-40倍，進(jìn)行高純度重結(jié)晶，方法同上，濾出高純度結(jié)晶體同時(shí)再次提取出種子；
如上所述操作，高純度種子可循環(huán)注入1-4次進(jìn)行反復(fù)重結(jié)晶及種子提取。將各次重結(jié)晶產(chǎn)品混合，作為甲氯噻嗪重結(jié)晶產(chǎn)品。如上所述結(jié)晶溶劑可以是甲醇、乙醇或丙酮等溶劑。本發(fā)明還提供一種甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，具體步驟如下:
將純度為90%以上的甲氯噻嗪原料進(jìn)行1-3次重結(jié)晶，每次重結(jié)晶的甲氯噻嗪原料可分成2-4個(gè)亞批進(jìn)行，其中第2-4亞批投料量均為第I亞批投料的0.5-0.8倍(重量比)，稱取甲氯噻嗪原料，加入20-40倍甲醇(重量比)，攪拌下加熱回流30分鐘后使全部溶解，稍冷，再加入活性炭攪拌，加熱回流30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液室溫靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅70°C減壓干燥，為第一次重結(jié)晶第I亞批產(chǎn)品，母液作為種子(以下簡(jiǎn)稱種子)用于下一亞批重結(jié)晶套用。第2、3、4亞批重結(jié)晶操作方法同第I亞批，上一亞批產(chǎn)生的種子用于下一亞批重結(jié)晶的套用，并補(bǔ)甲醇至20-40倍，所得各亞批重結(jié)晶產(chǎn)品混合，作為第一次重結(jié)晶產(chǎn)品。將第一次重結(jié)晶產(chǎn)品分2-3個(gè)亞批進(jìn)行第二次重結(jié)晶，其中第2、3亞批投料量均為第一亞批投料量的0.7倍，操作方法同第一次重結(jié)晶。將3個(gè)亞批得到的二次重結(jié)晶產(chǎn)品混勻，作為第二次重結(jié)晶產(chǎn)品?？筛鶕?jù)純度要求，對(duì)第二次重結(jié)晶產(chǎn)品進(jìn)行第三次重結(jié)晶，方法同上。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，每亞批活性炭用量為第一亞批投料量的2-7% 。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，每亞批活性炭用量為第一亞批投料量的
5% 。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，每次重結(jié)晶上一亞批產(chǎn)生的種子(母液)只限于下一亞批重結(jié)晶的套用，種子只用于同一次重結(jié)晶亞批間套用，防止不同次重結(jié)晶的樣品間互相影響。如上所述甲氯噻嗪結(jié)晶方法，甲氯噻嗪原料與甲醇質(zhì)量比為1:30，第一亞批與各亞批之間的甲氯噻嗪原料投料量質(zhì)量比為1:0.7，其原因是由于2-4亞批重結(jié)晶為種子循環(huán)注入(母液套用)，母液含有近飽和狀態(tài)的甲氯噻嗪，如投料量與第I亞批一樣，會(huì)造成不能全溶而在濾過(guò)中損失。本發(fā)明根據(jù)甲氯噻嗪在甲醇中溶解度和結(jié)晶析出情況，采用種子循環(huán)注入方式對(duì)甲氯噻嗪原料進(jìn)行重結(jié)晶，采用了公式計(jì)算每次重結(jié)晶各亞批樣品的投料量，按如下計(jì)算公式對(duì)甲氯噻嗪進(jìn)行重結(jié)晶。計(jì)算每次重結(jié)晶各亞批投料量按下式計(jì)算:m=x+ (n-1) X0.7x 其中，m——要重結(jié)晶處理的甲氯噻嗪原料總量；
X——重結(jié)晶第I亞批投料量；0.7x——其他各亞批投料量； n-亞批次數(shù)(2-4)；
通過(guò)對(duì)種子循環(huán)注入方式對(duì)甲氯噻嗪原料進(jìn)行重結(jié)晶，大大提高了甲氯噻嗪重結(jié)晶收率。特別是用甲醇作為結(jié)晶溶劑，應(yīng)用此法進(jìn)行重結(jié)晶，節(jié)省了結(jié)晶溶劑用量，提高了生產(chǎn)效率，產(chǎn)品純度可根據(jù)需要通過(guò)調(diào)整結(jié)晶次數(shù)來(lái)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求；
本發(fā)明的積極效果在于:通過(guò)對(duì)種子循環(huán)注入方式對(duì)甲氯噻嗪原料進(jìn)行重結(jié)晶，大大提高了甲氯噻嗪重結(jié)晶收率，節(jié)省了結(jié)晶溶劑用量，提高了生產(chǎn)效率，收率較單次重結(jié)晶和簡(jiǎn)單母液套用大大提高了 10-30%以上。本發(fā)明采用獨(dú)有的計(jì)算公式進(jìn)行投料量計(jì)算與設(shè)計(jì)，摸索出第一亞批與各亞批之間投料比為1:0.7，這就使原料利用效率大大提升，極大的方便了甲氯噻嗪重結(jié)晶工藝過(guò)程，使甲氯噻嗪精制工藝有據(jù)可依，收率較單次重結(jié)晶和簡(jiǎn)單母液套用大大提高了 10-30%以上。甲醇是制藥行業(yè)常用的溶劑之一，采用甲醇做為甲氯噻嗪的重結(jié)晶溶劑，符合藥品原料藥的大生產(chǎn)需要。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
重結(jié)晶樣品投料量的計(jì)算
將甲氯噻嗪原料310g (m)進(jìn)行一次重結(jié)晶，分成4個(gè)亞批(n)進(jìn)行重結(jié)晶，則第一亞批重結(jié)晶投料量(X)為:
X+ (n-1) X0.7x=m
x+ (4-1) X0.7x=310g x + 2.lx=310g
3.lx=310gx=100g
第2、3、4亞批投料量為:0.7x=70g
根據(jù)公式計(jì)算，可得到甲氯噻嗪原料各亞批之間投料量為IOOg:70g:70g:70g。

操作方法:將甲氯噻秦原料310g分為4個(gè)亞批進(jìn)行一次結(jié)晶，按公式計(jì)算得出第I亞批投料量100g，其余第2、3、4亞批投料量為70g，共計(jì)310g，稱取甲氯噻嗪原料100g，加入甲醇3000g，攪拌下加熱回流30分鐘后使全部溶解，稍冷，再加入5g活性炭攪拌，加熱回流30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液室溫靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液作為種子供第2亞批甲氯噻嗪重結(jié)晶使用，濾餅70°C減壓干燥,為第一次重結(jié)晶第I亞批產(chǎn)品,約為29.9g,收率約為30%。再稱取甲氯噻嗪原料70g，將第I亞批重結(jié)晶母液稱重并補(bǔ)充甲醇至3000g，攪拌下加熱回流30分鐘使全部溶解，稍冷，再加入5g活性炭攪拌，加熱回流30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液室溫靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾液作為種子供第3亞批甲氯噻嗪重結(jié)晶使用，濾餅70°C減壓干燥，為第一次重結(jié)晶第2亞批產(chǎn)品，約為59.5g,收率約為85%。第3、4亞批甲氯噻嗪重結(jié)晶方法同第2亞批，每次母液均為下一亞批重結(jié)晶套用，并都補(bǔ)甲醇至3000g，第3、4亞批重結(jié)晶活性炭加入量均為5g，收率約為88%。將所得各亞批重結(jié)晶產(chǎn)品混合，作為一次重結(jié)晶產(chǎn)品，共約186g，收率約為60%。實(shí)施例2
將甲氯噻嗪原料7.5 kg進(jìn)行重結(jié)晶2次，第一次重結(jié)晶分4個(gè)亞批進(jìn)行，第二次重結(jié)晶分3個(gè)亞批進(jìn)行。第一次重結(jié)晶:第一次重結(jié)晶分四亞批投料，其中第2、3、4亞批投料均為第I亞批投料的0.7倍，計(jì)算第I亞批投料量(X)按下式計(jì)算:x+ (亞批次數(shù)-1) X0.7x=要重結(jié)晶處理樣品總量
權(quán)利要求
1.一種甲氯噻嗪重結(jié)晶的高純度種子循環(huán)注入方法，其特征在于包括以下步驟: 1)種子制備 將甲氯噻嗪原料加入重量比20-40倍的結(jié)晶溶劑，置結(jié)晶容器內(nèi)，攪拌下加熱回流30分鐘，使全部溶解，趁熱過(guò)濾，濾液室溫靜置12小時(shí)以上，進(jìn)行重結(jié)晶及種子制備；將上述結(jié)晶過(guò)程中產(chǎn)生的已經(jīng)結(jié)晶的高純度甲氯噻嗪晶體濾出，同時(shí)提取出種子； 2)種子循環(huán)注入 將甲氯噻嗪原料及種子加入到結(jié)晶容器內(nèi)，補(bǔ)結(jié)晶溶劑至20-40倍，進(jìn)行高純度重結(jié)晶，濾出高純度結(jié)晶體同時(shí)再次提取出種子； 高純度種子可循環(huán)注入1-4次進(jìn)行反復(fù)重結(jié)晶及種子提取。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶溶劑可以是甲醇、乙醇或丙酮。
3.一種甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，具體步驟如下: 將甲氯噻嗪原料進(jìn)行1-3次重結(jié)晶，每次重結(jié)晶的甲氯噻嗪原料可分成2-4個(gè)亞批進(jìn)行，其中第2-4亞批投料量均為第I亞批投料的0.5-0.8倍，稱取甲氯噻嗪原料，加入重量比20-40倍甲醇，攪拌下加熱回流30分鐘后使全部溶解，稍冷，再加入活性炭攪拌，加熱回流30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液室溫靜置12小時(shí)，過(guò)濾，濾餅70°C減壓干燥，母液作為種子用于下一亞批重結(jié)晶套用； 第2、3、4亞批重結(jié)晶同第I亞批，上一亞批產(chǎn)生的種子用于下一亞批重結(jié)晶的套用，并補(bǔ)甲醇至20-40倍，所得各亞批重結(jié)晶產(chǎn)品混合，作為第一次重結(jié)晶產(chǎn)品； 將第一次重結(jié)晶產(chǎn)品分2-3個(gè)亞批進(jìn)行第二次重結(jié)晶，其中第2、3亞批投料量均為第一亞批投料量的0.7倍，將3個(gè)亞批得到的二次重結(jié)晶產(chǎn)品混勻，作為第二次重結(jié)晶產(chǎn)品；可對(duì)第二次重結(jié)晶產(chǎn)品進(jìn)行第三次重結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，其特征在于，每亞批活性炭用量為第一亞批投料量的2-7%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，其特征在于，每亞批活性炭用量為第一亞批投料量的5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，其特征在于，每次重結(jié)晶上一亞批產(chǎn)生的種子只限于下一亞批重結(jié)晶的套用，種子只用于同一次重結(jié)晶亞批間套用。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，其特征在于，甲氯噻嗪原料與甲醇質(zhì)量比為1:30，第一亞批與各亞批之間的甲氯噻嗪原料投料量質(zhì)量比為1:0.7。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，其特征在于，采用種子循環(huán)注入方式對(duì)甲氯噻嗪原料進(jìn)行重結(jié)晶，按如下計(jì)算公式對(duì)甲氯噻嗪進(jìn)行重結(jié)晶:m=x+ (n-1) X0.7x 其中，m——要重結(jié)晶處理的甲氯噻嗪原料總量； X——重結(jié)晶第I亞批投料量； .0.7x——其他各亞批投料量； n-亞批次數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種甲氯噻嗪重結(jié)晶的高純度種子循環(huán)注入方法，高純度種子可循環(huán)注入1-4次進(jìn)行反復(fù)重結(jié)晶及種子提取，特別是一種甲氯噻嗪在甲醇中重結(jié)晶方法，甲氯噻嗪原料與甲醇質(zhì)量比為130，第一亞批與各亞批之間的投料量比為10.7，第一亞批結(jié)晶母液可作為種子用于下一亞批重結(jié)晶套用，每次重結(jié)晶上一亞批產(chǎn)生的種子只限于下一亞批重結(jié)晶的套用，種子只用于同一次重結(jié)晶亞批間套用，通過(guò)對(duì)種子循環(huán)注入方式對(duì)甲氯噻嗪原料進(jìn)行重結(jié)晶，大大提高了甲氯噻嗪重結(jié)晶收率，節(jié)省了結(jié)晶溶劑用量，提高了生產(chǎn)效率，收率較單次重結(jié)晶和簡(jiǎn)單母液套用大大提高了10-30%以上。
文檔編號(hào)C07D285/30GK103193734SQ201310143779
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月24日
發(fā)明者于洪年, 杜宏明, 武杰, 高強(qiáng), 張萬(wàn)順 申請(qǐng)人:長(zhǎng)春邁靈生物工程有限公司