基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制藥領域，特別涉及用溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)氨曲南原料藥，還涉及無菌物流方法，具體為基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，在傳統(tǒng)的氨曲南溶媒結(jié)晶法中，待養(yǎng)晶步驟完成后，進行料液的固液分離，設計相應的物流系統(tǒng)使分離后的固體利用重力作用進行轉(zhuǎn)移；本發(fā)明的優(yōu)點在于：氨曲南物料的轉(zhuǎn)移過程中避免了因環(huán)境暴露導致的污染問題；其制備的氨曲南原料藥無菌級別高；另外，以重力為主要驅(qū)動力的物流系統(tǒng)，運輸效率高，成本低。
【專利說明】基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領域，特別涉及用溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)原料藥，還涉及無菌物流方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 氨曲南，中文別名：菌克單；噻肟單酰胺菌素；氨噻羧單胺菌素；英文名稱 Aztreonam，該品為一種單酰胺環(huán)類的新型β -內(nèi)酰胺抗生素。抗菌譜主要包括革蘭陰性 菌，諸如大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌、枸櫞酸桿菌、 流感嗜血桿菌、綠膿桿菌及其他假單胞菌、某些腸桿菌屬、淋球菌等。與頭孢他定、慶大霉素 相比、對產(chǎn)氣桿菌、陰溝腸桿菌的作用高于頭孢他定，但低于慶大霉素；對綠膿桿菌的作用 低于頭孢他定、與慶大霉素相近；對其他病原菌的作用都較兩者為高(對某些菌則與頭孢他 定接近)。對于質(zhì)粒傳導的β -內(nèi)酰胺酶，該品較第3代頭孢菌素為穩(wěn)定。主要作用于需 氧或兼性厭氧革蘭陰性細菌和綠膿桿菌。腦膜炎球菌、淋球菌、摩拉卡他菌和流感桿菌的不 產(chǎn)或產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株均對該品敏感。90%以上的大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、普羅 菲登菌屬、摩根菌屬、聚團腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、枸椽酸菌屬可為lmg/L或以下的該 品所抑制，其對綠膿桿菌的MIC50和MIC90分別為3. lmg/L和2. 5mg/L。氨曲南主要與細 菌的青霉素結(jié)合蛋白3(PBP3)結(jié)合而抑制細胞壁的合成，使細胞迅速溶解死亡。該品對細 菌產(chǎn)生的質(zhì)粒介導和大部分染色體介導的β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，因而許多耐藥菌對該品 仍呈敏感。
[0003] 通常選用溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)無菌氨曲南原料藥，經(jīng)過溶配、無菌過濾、結(jié)晶、固液分 離、干燥、粉碎、分裝等過程。傳統(tǒng)的方法采用平面作業(yè)，由于經(jīng)固液分離后的過程所得物料 為粉體，在轉(zhuǎn)運過程中必然會暴露在空氣中，雖然在暴露過程中采用百級層流保護，但由于 在百級層留下仍須人工操作，實際上暴露的物料不可能在動態(tài)Α級的潔凈環(huán)境下轉(zhuǎn)運，其 無菌保障水平較低。因此在無菌原料藥生產(chǎn)過程中如何讓粉體在轉(zhuǎn)運過程中無暴露從而提 高整個生產(chǎn)過程中的無菌保障水平一直是困擾專業(yè)工程技術(shù)人員的一個必需解決的難題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種以無菌保障為前提的溶媒結(jié)晶法制備氨曲南原料藥， 該方法能節(jié)約物流能源，制備所得產(chǎn)品無菌級別高。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為： 基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述制備方法為溶媒結(jié)晶法，在氨曲南原 料藥的養(yǎng)晶步驟完成后，進行料液的固液分離，分離后的固體是利用重力作用進行轉(zhuǎn)移的。
[0006] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述固體是在無菌環(huán)境 中利用重力作用進行轉(zhuǎn)移的。
[0007] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述固液分離的裝置具 體為無菌級臥式刮刀離心機。
[0008] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述固體是利用重力作 用沿垂直線徑進行轉(zhuǎn)移的。
[0009] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所得固體利用重力作用 被轉(zhuǎn)移至干燥裝置，充分干燥后，得干燥原料，所述干燥原料利用重力作用被轉(zhuǎn)移至粉碎裝 置中。
[0010] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述干燥原料與所述粉 碎裝置的連接通道為無菌級。
[0011] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述連接通道與水平線 垂直。
[0012] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述干燥原料被轉(zhuǎn)移至 粉碎裝置中，充分粉碎后，進入儲料裝置。
[0013] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述儲料裝置與所述粉 碎裝置為無菌對接。
[0014] 優(yōu)選的所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，充分粉碎后的原料是利 用重力作用被轉(zhuǎn)移至儲料裝置中的。
[0015] 所有技術(shù)相比，本發(fā)明基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法有如下優(yōu)點： 1) 物料固液分離后，固體物料進入干燥裝置干燥是通過垂直物流進行的，此過程粉體 無在環(huán)境暴露過程，因此規(guī)避了無菌原料藥在此過程染菌的可能； 2) 由于干燥裝置與粉碎裝置亦是垂直對接，因此粉體在轉(zhuǎn)移至粉碎裝置中粉碎亦是不 在環(huán)境中暴露，同樣可規(guī)避原料藥染菌； 3) 粉碎后的物料通過垂直物流進入貯料倉待分裝，分裝稱重系統(tǒng)被安裝于手套箱內(nèi)， 手套箱的潔凈環(huán)境為動態(tài)A級，對其分裝的潔凈度提供了較高的無菌保障水平； 4) 由于滅菌后的內(nèi)包材與物料一樣亦不能在環(huán)境暴露，以免染菌，本發(fā)明將采用特制 的干燥滅菌柜與手套箱進行無菌對接，進一步提高了內(nèi)包材滅菌后轉(zhuǎn)移的無菌保障水平。
[0016]

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步描述。
[0018] 圖1為氨曲南原料藥的制備方法中垂直物流示意圖。

【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合附圖和【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步詳細描述。圖1為垂直物流全無 菌對接溶媒結(jié)晶法制備無菌原料藥工藝流程示意圖，如圖1所示。
[0020] 基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，在氨曲南溶媒結(jié)晶法的養(yǎng)晶步驟完成 后，進行料液的固液分離，分離后的固體是在無菌環(huán)境中利用重力作用進行轉(zhuǎn)移的。所述固 液分離的裝置具體為無菌級臥式刮刀離心機。所述固體是利用重力作用沿垂直線徑進行轉(zhuǎn) 移的。具體實現(xiàn)方式如下：安全南原料在溶配罐1中溶解，活性炭脫色后，經(jīng)碳濾器去除活 性炭，再通過0.45 μ過濾器3,二級0.22 μ無菌過濾器4, 5進入結(jié)晶罐6,氨曲南物料在結(jié) 晶罐6結(jié)晶，再通過無菌級離心機7實現(xiàn)液固分離，固體從無菌級離心機7中通過無菌對接 進入單錐干燥器8干燥。為保證所述固體利用重力作用沿垂直線徑進行轉(zhuǎn)移的，無菌級離 心機7和單錐干燥器8為垂直對接的。
[0021] 作為優(yōu)選的實施方案，所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所得固 體利用重力作用被轉(zhuǎn)移至干燥裝置，充分干燥后，得干燥原料，所述干燥原料利用重力作用 被轉(zhuǎn)移至粉碎裝置中，所述連接通道與水平線垂直，所述干燥原料被轉(zhuǎn)移至粉碎裝置中，充 分粉碎后，進入儲料裝置，每個環(huán)節(jié)的物料轉(zhuǎn)移均是利用重力作用。具體實現(xiàn)方式如下：干 燥完后對通過無菌對接進入粉碎機9粉碎，粉碎好的物料同樣通過無菌對接進入貯料倉10 待分裝。貯料倉與分裝手套箱12亦是無菌對接的。分裝用的內(nèi)包材通過干熱滅菌柜11滅 菌后經(jīng)過與手套箱無菌對接的通道進入手套箱，最后完成分裝、稱重、扎蓋。
[0022] 最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較 佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術(shù)人員應當理解，可以對本發(fā)明的技 術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本 發(fā)明的權(quán)利要求范圍當中。
【權(quán)利要求】
1. 基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，所述制備方法為溶媒結(jié)晶法，其特征在 于：在氨曲南原料藥的養(yǎng)晶步驟完成后，進行料液的固液分離，分離后的固體是利用重力作 用進行轉(zhuǎn)移的。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：所 述固體是在無菌環(huán)境中利用重力作用進行轉(zhuǎn)移的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：所 述固液分離的裝置具體為無菌級臥式刮刀離心機。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：所 述固體是利用重力作用沿垂直線徑進行轉(zhuǎn)移的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：所 得固體利用重力作用被轉(zhuǎn)移至干燥裝置，充分干燥后，得干燥原料，所述干燥原料利用重力 作用被轉(zhuǎn)移至粉碎裝置中。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：所 述干燥原料與所述粉碎裝置的連接通道為無菌級。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：所 述連接通道與水平線垂直。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：所 述干燥原料被轉(zhuǎn)移至粉碎裝置中，充分粉碎后，進入儲料裝置。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：所 述儲料裝置與所述粉碎裝置為無菌對接。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的基于垂直物流的氨曲南原料藥的制備方法，其特征在于：充 分粉碎后的原料是利用重力作用被轉(zhuǎn)移至儲料裝置中的。
【文檔編號】C07D417/12GK104119328SQ201310148565
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月26日
【發(fā)明者】邱宇, 周和平, 唐偉業(yè), 何炯榮, 張開飛 申請人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司